二氢加兰他敏 | 21133-52-8

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 石蒜科生物碱
• 中文名称: 二氢加兰他敏
• 中文别名: 石蒜胺
• 英文名称: (-)-lycoramine
• 英文别名: (1R,12S,14S)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9-trien-14-ol
• CAS: 21133-52-8
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₃
• 分子量: 289.375
• InChiKey: GJRMHIXYLGOZSE-JDFRZJQESA-N

物化性质

• 熔点：
  122-124 ºC
• 比旋光度：
  D27 -98° (alcohol)
• 沸点：
  436.4±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

二氢加兰他敏是加兰他敏的二氢衍生物，药理作用与氢溴酸加兰他敏相似但较弱。常温下为白色结晶性粉末，无臭、味苦，熔点在230～237℃之间。它易溶于水，微溶于乙醇，而不溶于氯仿、丙酮、乙醚和苯。其盐类容易水解。二氢加兰他敏由紫花石蒜或石蒜中提取而成。具有抑制胆碱酯酶的作用，毒性较小，在消化道中的吸收能力也优于石蒜碱。治疗指数接近加兰他敏，主要用于治疗重症肌无力和脊髓灰质炎后遗症。对癫痫、支气管哮喘、机械性肠梗阻或心绞痛患者禁用。

加兰他敏

氢溴酸加兰他敏是可逆性胆碱酯酶（ChE）抑制剂的加兰他敏氢溴酸盐形式，而加兰他敏则是50年代由前苏联学者发现的一种菲啶类生物碱。它是可逆性胆碱酯酶抑制剂，选择性地抑制真性胆碱酯酶(AChE)。加兰他敏属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其成分与欧洲山区水仙花鳞茎提取的生物碱相同。该植物药已在一些国家和地区应用了30多年，用于治疗神经肌肉阻滞、重症肌无力和幼儿脑型麻痹症等病症。中国于60年代从国产紫花石蒜和红花石蒜中分离得到，并在1977年收载入《中国药典》，使用其氢溴酸盐形式。

自20世纪70年代以来的研究发现，人类的记忆与大脑内的乙酰胆碱密切相关。信使物乙酰胆碱及相关的信号传导、大脑神经细胞间的胆碱能神经传递在学习和记忆过程中起着关键作用。阿尔茨海默病（AD）患者脑内乙酰胆碱水平低下，这种信号传导作用减弱可能是认知功能恶化、记忆减退的重要原因。加兰他敏作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱分解，增加乙酰胆碱浓度，并增强其刺激和去极化作用，调节乙酰胆碱受体的表达，从而改善记忆力及认知功能；同时它还可以修饰、改变受体结构，激活乙酰胆碱受体。

市场上销售的加兰他敏制剂用于改善阿尔茨海默病患者的总体功能。该药物具有双重机制，可以较好地刺激和抑制乙酰胆碱酯酶，并调节脑内的烟碱受体位点，显著改善轻、中度早老性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。

生物活性

Lycoramine 是从 Lycoris radiate 中分离出的一种加兰他敏二氢衍生物。它是一种有效的乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂。

靶点

• AChE

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二氢加兰他敏 在 tri-iodoimidazole 、 三苯基膦 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 以35%的产率得到3-deoxy-1,2-dihydro-3-iodogalanthamine
  参考文献：
  名称：

  Chemical and pharmacological characterization of galanthamine, an acetylcholinesterase inhibitor, and its derivatives. A potential application in Alzheimer's disease?

  摘要：

  We conducted structural and pharmacological studies of galanthamine, a cortical acetylcholinesterase (AChE) inhibitor, and 19 structural analogs. Systematic derivatization of galanthamine at the cyclohexene ring, tertiary amino, hydroxyl and methoxyl functions indicated that these structural features are essential for biological activity. Molecular modeling studies suggested that the low energy conformations of the analogs are similar to that of the parent. One derivative, galanthamine n-butyl carbamate, had an LD50 of over 100 mg/kg (ip) in mice. In a passive avoidance paradigm, this analog improved performance in a dose-dependent fashion with a peak effect at 0.1 mg/kg in control and 0.5 mg/kg in basal forebrain lesioned mice. In the same paradigm, the peak effect of the parent compound is a 6-fold higher dose. With this surprinsingly high therapeutic ratio, this compound may be of interest in treating cholinergic deficits of the central nervous system such as Alzheimer's disease.

  DOI：

  10.1016/0223-5234(92)90087-h
• 作为产物：
  描述：

  (3S,4aS,9bR)-9b-allyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-methoxy-1,2,3,4,4a,9b-hexahydrodibenzofuran 在 palladium diacetate N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四氧化锇 、 lithium aluminium tetrahydride 、 偶氮二异丁腈 、 N-甲基吗啉氧化物 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氯化碳 、 氯仿 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 51.01h， 生成 二氢加兰他敏
  参考文献：
  名称：

  具有桦木应付序列的（-）-Lycoramine的对映选择性合成

  摘要：

  （-）-lycoramine的第一个对映选择性合成已从联芳基衍生物1分14步完成，总收率达5％。该合成应用先前开发的Birch-Cope序列，以优异的对映选择性控制来创建（-）-lycoramine的关键芳基四元立体中心。Birch-Cope序列的产物，一种通用的4,4-二取代-2-羧酰胺-2-环己烯-1-酮，通过分子内共轭添加苯酚来制成二氢呋喃环。将烯丙基化学选择性修饰成酰胺，然后进行修饰的Pictet-Spengler反应，生成了氮杂ring环。

  DOI：

  10.1021/jo070976v

文献信息

• Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (−)-Galanthamine and (−)-Lycoramine
  作者：Lei Li、Qiao Yang、Yuan Wang、Yanxing Jia

  DOI：10.1002/anie.201411338

  日期：2015.5.18

  conceptually new strategy featuring two metal‐catalyzed reactions as the key steps. A new method for the construction of 3,4‐fused benzofurans has been developed through a palladium‐catalyzed intramolecular Larock annulation reaction, which was successfully applied to the construction of the ABD tricyclic skeleton of 1 and 2. To achieve the asymmetric synthesis of 1 and 2, a ScIII/N,N′‐dioxide complex was used

  （-）-加兰他敏（1）和（-）-lycoramine（2）的催化不对称全合成反应已通过采用概念上新颖的策略来实现，该策略以两个金属催化的反应为关键步骤。通过钯催化的分子内Larock环化反应，开发了一种3,4-稠合苯并呋喃的构建新方法，该方法已成功应用于1和2的ABD三环骨架的构建。为了实现1和2的不对称合成，Sc III / N，N'-二氧化物络合物被用来催化3-烷基取代的苯并呋喃酮向甲基乙烯基酮的对映选择性共轭加成反应，以构建手性季碳中心。
• Isolation of O-demethyllycoramine from bulbs of Lycoris radiata Herb.
  作者：SHIGERU KOBAYASHI、KAZUYOSHI YUASA、YASUHIRO IMAKURA、MASARU KIHARA、TETSURO SHINGU

  DOI：10.1248/cpb.28.3433

  日期：——

  The bulbs of Lycoris radiata HERB. (Amaryllidaceae) were found to contain a new phenolic base, O-demethyllycoramine (O-demethyldihydrogalanthamine) (3), as well as previously isolated alkaloids, such as pretazettine (1), lycorine (4), lycoramine (5), lycorenine (6), demethylhomolycorine (7), hippeastrine (8), and homolycorine (9). The structure of 3 was confirmed by demethylation of lycoramine (5) with pyridine hydrochloride.

  石蒜鳞茎（石蒜科）中发现含有新酚性生物碱O-去甲基石蒜碱（O-去甲基二氢加兰他敏）（3），以及其他之前已分离到的生物碱，如网球花定（1）、石蒜碱（4）、石蒜伦碱（5）、石蒜胺碱（6）、去甲基高石蒜碱（7）、文殊兰定碱（8）和高石蒜碱（9）。3的结构通过石蒜伦碱（5）与盐酸吡啶的脱甲基化反应得到确认。
• Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
  申请人：——

  公开号：US20030236287A1

  公开（公告）日：2003-12-25

  The invention provides compounds of Formula I: 1 These compounds may be in the form of pharmaceutical salts or compositions, may be in pure enantiomeric form or racemic mixtures, and are useful in pharmaceuticals used to treat diseases or conditions in which &agr;7 nAChR is known to be involved.

  这项发明提供了I式化合物： 这些化合物可以是药用盐或组合物的形式，可以是纯对映体形式或混合物，对治疗已知涉及α7 nAChR的疾病或症状的药物非常有用。
• Total Syntheses of Galanthamine and Lycoramine via a Palladium-Catalyzed Cascade Cyclization and Late-Stage Reorganization of the Cyclized Skeleton
  作者：Ya-Ping Chang、Xia Ma、Hui Shao、Yu-Ming Zhao

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c03943

  日期：2021.12.17

  early-stage rapid construction of a tetracyclic skeleton followed by the late-stage selective reorganization of the tetracyclic skeleton. Key to the success of this strategy are a palladium-catalyzed carbonylative cascade annulation, a DDQ-mediated intramolecular regioselective oxidative lactamization, as well as a BF3·Et2O-promoted reorganization of the bridged tetracyclic skeleton.

  在此，我们报告了从常见的四环中间体高效合成加兰他敏和石蒜胺的方法。这种简洁的合成路线采用两阶段策略，包括早期快速构建四环骨架，然后是后期选择性重组四环骨架。该策略成功的关键是钯催化的羰基级联环化、DDQ 介导的分子内区域选择性氧化内酰胺化，以及 BF 3 ·Et 2 O 促进的桥接四环骨架重组。
• Catalytic Asymmetric Total Syntheses of (−)-Galanthamine and (−)-Lycoramine
  作者：Qing Zhang、Fu-Min Zhang、Chang-Sheng Zhang、Si-Zhan Liu、Jin-Miao Tian、Shao-Hua Wang、Xiao-Ming Zhang、Yong-Qiang Tu

  DOI：10.1021/acs.joc.9b01971

  日期：2019.10.4

  The catalytic asymmetric total syntheses of the biologically important and therapeutically valuable Amaryllidaceae alkaloids (-)-galanthamine and (-)-lycoramine have been divergently achieved from commercially available 3-butyn-1-ol. A newly developed spirocyclic pyrrolidine (SPD)-catalyzed enantioselective Robinson annulation rapidly constructs the key cis-hydrodibenzofuran core, which bears an all-carbon

  从商业上可获得的3-丁炔-1-醇已经不同地实现了生物学上重要且具有治疗价值的芳草科生物碱（-）-加兰他敏和（-）-甘醇胺的催化不对称总合成。新开发的螺环吡咯烷（SPD）催化的对映选择性罗宾逊环快速构建了关键的顺式-氢二苯并呋喃核，该核具有目标分子的全碳四元立体中心，并具有出色的立体选择性控制。此外，当前的不对称合成策略为（-）-加兰他敏及其类似物的合成提供了另一种方法。