加兰他敏 | 510-77-0

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 拟胆碱药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 石蒜科生物碱
• 中文名称: 加兰他敏
• 中文别名: 那维定；氢溴酸加兰他敏
• 英文名称: (-)-narwedine
• 英文别名: [4aS,8aS]-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef ][2]benzazepin-6-one；Galanthaminone；(1S,12S)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-one
• CAS: 510-77-0
• 化学式: C₁₇H₁₉NO₃
• 分子量: 285.343
• InChiKey: QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N

物化性质

• 熔点：
  175-180°C (dec.)
• 沸点：
  397.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO : 10 mg/mL (35.05 mM; 需要超声波)H2O : < 0.1 mg/mL (不溶)
• 保留指数：
  2494.8

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2942000000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P302+P352,P304+P340,P310,P330,P361,P403+P233,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H311,H331
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

理化性质

氢溴酸加兰他敏是一种白色结晶性粉末，无臭、味苦。熔点为258—264℃。它溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、氯仿、乙醚和苯。与钼酸铵溶液反应后，在水浴中蒸干加硫酸显蓝绿色。将加兰他敏加热溶解在无水乙醇中，并通入溴化氢即得。

药理作用

作为抗胆碱酯酶药，氢溴酸加兰他敏相较于新斯的明作用较弱、毒性较低。它通过提高胆碱受体的感受性，使骨骼肌中的神经肌肉传导恢复，改善因神经肌肉传导障碍引起的麻痹状态，从而增强其运动功能。本品可透过血脑屏障，在中枢神经系统表现出较强的作用。早期临床上主要用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力等。

2010年5月22日，杨森在上海宣布其氢溴酸加兰他敏片正式在中国上市用于治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）。

加兰他敏

氢溴酸加兰他敏是可逆性胆碱酯酶抑制剂加兰他敏的氢溴酸盐形式。加兰他敏是50年代前苏联学者发现的一种菲啶类生物碱，能选择性地抑制真性胆碱酯酶（AChE）。它是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其成分与欧洲山区水仙花鳞茎提取的生物碱相同，并已在中国药典中被收录。

自70年代以来的研究发现，人类记忆与脑内乙酰胆碱密切相关。加兰他敏可增加中枢突触间隙中的乙酰胆碱浓度，增强乙酰胆碱的刺激和去极化作用，调节乙酰胆碱受体的表达，并改善记忆及认知功能；同时，它还能激活乙酰胆碱受体。

临床数据显示，该药能显著改善轻、中度早老性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的过程。市场上销售的加兰他敏制剂用于改善AD患者的总体功能。

毒性

氢溴酸加兰他敏对胆碱酯酶有可逆性作用，其药理和毒理作用与毒扁豆碱和新斯的明相似，但作用较弱、毒性较低。小鼠经口LD50为18.7mg/kg；腹腔注射LD50为6.42mg/kg；静脉注射LD50范围在5.2至8.0mg/kg之间。

不良反应

常见不良反应包括腹泻、恶心呕吐、胃痉挛以及多汗和唾液分泌增多。较少见的不良反应有尿频、缩瞳及泪液增多。中毒量时会出现胆碱能危象，表现为胆碱样和毒蕈样的毒性反应混合症状。

生物活性

Galanthaminone是一种竞争性可逆的胆碱酯酶（AChE）抑制剂，适用于多种记忆障碍疾病。

靶点

AChE

体外研究

Galanthaminone减少了AChE的作用，从而增加了大脑中乙酰胆碱的浓度。它也是一种尼古丁型乙酰胆碱受体的异构配体，在胆碱能神经元上调节尼古丁型乙醇碱受体以增加乙酰胆碱的释放。

体内研究

Galanthaminone吸收迅速且完全，表现出线性药代动力学特征。口服绝对生物利用度在80%至100%之间。半衰期为7小时。单次口服剂量8mg后的约一小时内，在某些健康志愿者中达到了抑制乙酰胆碱酯酶的最大效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  加兰他敏 在 L-Selectride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 氢溴酸加兰他敏
  参考文献：
  名称：

  通过互补的Luche和L-selectride还原来立体合成加兰他敏及其立体异构体

  摘要：

  加兰他敏的所有四种立体异构体的立体选择性合成甲diastereodivergent方法中，（ - ） -雪花胺1，（+） -雪花胺2，（ - ） - epigalanthamine 3，和（+） - epigalanthamine 4，从（±）-narwedine 5被报道。因此，（±）-narwedine 5通过动态动力学拆分得到对映体纯的（-）-narwedine 6和（+）-narwedine 7。使narwedine的每个对映体纯净异构体经历Luche和L-selectride反应，以获得加兰他敏的所有四个异构体。在这些反应中，（-）-加兰他敏1和（+）-加兰他敏2获得的对映异构体的对映体纯度> 99.5％，而获得的（-）-表兰胺3和（+）-表兰胺4的手性纯度＞ 97％。在加兰他敏异构体的立体选择性合成中，探索了通过卢切还原反应引起的轴向氢化物进攻和对环烯酮系统的L-选择氮化物还原

  DOI：

  10.1016/j.tetasy.2013.11.016
• 作为产物：
  描述：

  表雪花莲胺碱 在 manganese(IV) oxide 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 加兰他敏
  参考文献：
  名称：

  Bubewa-Iwanowa,L., Chemische Berichte, 1962, vol. 95, p. 1348 - 1353

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] SYNTHESIS OF MORPHINE AND RELATED DERIVATIVES<br/>[FR] SYNTHÈSE DE LA MORPHINE ET DE DÉRIVÉS ASSOCIÉS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2010132570A1

  公开（公告）日：2010-11-18

  The present invention relates to methods for the synthesis of galanthamine, morphine, intermediates, salts and derivatives thereof, wherein the starting compound is biphenyl.

  本发明涉及一种合成迷迭香碱、吗啡、中间体、盐和衍生物的方法，其中起始化合物为联苯。
• Thiol-Reactive Analogues of Galanthamine, Codeine, and Morphine as Potential Probes to Interrogate Allosteric Binding within Nicotinic Acetylcholine Receptors
  作者：Ryan Gallagher、Mary Chebib、Thomas Balle、Malcolm D. McLeod

  DOI：10.1071/ch15475

  日期：——

  with reactivity towards cysteine thiols were synthesized including conjugated enone derivatives of the three alkaloids 4–6 and two chloro-alkane derivatives of codeine 7 and 8. The stability of the enones was deemed sufficient for use in buffered aqueous solutions, and their reactivity towards thiols was assessed by determining the kinetics of reaction with a cysteine derivative. All three enone derivatives

  据报道，包括加兰他敏（1）和可待因（2）在内的生物碱是烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）的正变构调节剂，但尚不确定该活性的结合位点。加兰他敏（的类似物1），可待因（2），和吗啡（3）具有朝向半胱氨酸硫醇反应合成包括三个生物碱偶联烯酮衍生物4 - 6和可待因两个氯烷烃衍生物7和8。烯酮的稳定性被认为足以用于缓冲水溶液中，并且通过测定与半胱氨酸衍生物的反应动力学来评估其对硫醇的反应性。这三种烯酮衍生物均具有足够的反应性和稳定性，可用于共价捕获（取代的半胱氨酸可及性方法的扩展），以阐明加兰他敏和可待因在nAChRs处的变构结合位点。
• 一种氢溴酸加兰他敏工业化制备方法
  申请人：河南中帅医药科技股份有限公司

  公开号：CN109336897A

  公开（公告）日：2019-02-15

  本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：(1)将消旋体那维定为原料，加入拆分溶剂得到左旋那维定；(2)将左旋那维定经三仲丁基硼氢化锂还原得加兰他敏游离碱，进一步与氢溴酸反应得氢溴酸加兰他敏。
• Optical resolution of narwedine-type compounds
  申请人：Janssen Pharmaceutica N.V.

  公开号：US06346618B1

  公开（公告）日：2002-02-12

  A process for the asymmetric transformation of a racemic compound of formula (I) wherein R1 is H or a alkyl group having up to 20 carbon atoms, R2 is H, or an alkyl, aryl, alkaryl or aralkyl group having up to 20 carbon atoms, and X is H, a halogen atom, tert-butyl, or any other removable substituent, comprises reaction of racemic compound (I) with an enantiomerically-enriched acid HY*, wherein Y* is a chiral group, to form a diastereomeric salt of compound (I) having Y* as a counterion. The salt obtained can then be reduced to give enantiomerically-enriched galanthamine, or a derivative thereof.

  一种用于不对称转化具有式（I）的外消旋化合物的方法，其中R1为H或具有多达20个碳原子的烷基基团，R2为H，或具有多达20个碳原子的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基团，X为H、卤素原子、叔丁基或任何其他可去除的取代基，包括将外消旋化合物（I）与富含对映体的酸HY*反应，其中Y*是一个手性基团，以形成具有Y*作为反离子的化合物（I）的顺式异构盐。然后可以还原所得盐以得到富含对映体的迷迭香碱或其衍生物。
• Concise Syntheses of (−)-Galanthamine and (±)-Codeine via Intramolecular Alkylation of a Phenol Derivative
  作者：Philip Magnus、Neeraj Sane、Benjamin P. Fauber、Vince Lynch

  DOI：10.1021/ja9085534

  日期：2009.11.11

  Suzuki coupling of 7 to 8 gave the biphenyl derivative 9. Reaction of 9 with ethyl vinyl ether/bromine/base gave 10, which on treatment with CsF/DMF at 130 degrees C resulted in the cross-conjugated 2,5-cyclohexadienone 6. Acid hydrolysis of 6 gave 11, which was reductively aminated to give (+/-)-narwedine 2. Since 2 has been converted into (-)-galanthamine 1 in two steps, this synthesis proceeds in

  7 到 8 的 Suzuki 偶联得到联苯衍生物 9。9 与乙基乙烯基醚/溴/碱反应得到 10，在 130 摄氏度下用 CsF/DMF 处理得到交叉共轭的 2,5-环己二烯酮 6。 6 的酸水解得到 11，将其还原胺化得到 (+/-)-narwedine 2。由于 2 分两步转化为 (-)-galanthamine 1，因此该合成分八步进行，总产率为 63 %。用硝基甲烷/碱处理交叉共轭的环己二烯酮 6 得到 12，将其还原为 13。将 13 中的硝基还原为胺，然后在酸性条件下还原胺化，得到可待因骨架 15。 15 转化为 (+/-)-可待因通过先前未知的 α-环氧化物衍生物 18 进行。