利奥西呱 | 625115-55-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并吡啶类
• 中文名称: 利奥西呱
• 中文别名: N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯；N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
• 英文名称: Riociguat
• 英文别名: methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate；methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamate；BAY 63-2521；methyl (4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-5-yl)(methyl)carbamate；methyl N-[4,6-diamino-2-[1 - [(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methylcarbamate；methyl N-[4,6-diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl]-N-methylcarbamate
• CAS: 625115-55-1
• 化学式: C₂₀H₁₉FN₈O₂
• 分子量: 422.422
• InChiKey: WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  247-251°C (dec.)
• 沸点：
  567.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51
• 溶解度：
  可溶于DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

活性代谢物（M1）的效力是利奥吉夸的1/3至1/10。

The active metabolite (M1) of riociguat is 1/3 to 1/10 as potent as riociguat.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在预注册研究中，利奥西呱并未与血清酶升高或临床上明显的肝损伤发作有关联。自从利奥西呱获得批准以来，没有公开发表的肝毒性的报告，而且产品标签中并未提到肝损伤作为不良反应。

In preregistration studies, riociguat was not associated with serum enzyme elevations or with episodes of clinically apparent liver injury. Since approval of riociguat, there have been no published reports of hepatotoxicity, and the product label does not mention liver injury as an adverse event.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用利奥西呱的临床信息。制造商建议在使用利奥西呱期间避免哺乳。在最后一次给药后3天，药物应从母乳中消失。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of riociguat during breastfeeding. The manufacturer recommends that breastfeeding be avoided during riociguat use. The drug should be absent from breastmilk 3 days after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

95%与血清白蛋白和α-1酸性糖蛋白是主要的结合成分。

95% with serum albumin and alpha-1–acidic glycoprotein being the main binding components.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

里奥吉旺的药代动力学在0.5毫克至2.5毫克的剂量范围内呈剂量比例。绝对生物利用度大约为94%。口服给药后，血浆峰浓度在1.5小时内达到。食物不影响里奥吉旺的生物利用度。

The pharmacokinetics of riociguant are dose proportional from 0.5 mg to 2.5 mg. The absolute bioavailability is approximately 94%. After oral administration, peak plasma concentrations were achieved within 1.5 hours. Food does not affect the bioavailability of riociguat.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

利奥西呱通过尿液（40%）和粪便（53%）排出，主要是以代谢产物的形式。

Riociguat is eliminated in the urine (40%) and feces (53%), largely as metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态分布容积 = 30升

Volume of distribution at steady state = 30 L

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

利奥西呱（riociguat）简介

利奥西呱是由德国拜耳医药研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。它能够显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数和心功能，延长到达临床恶化的时长（PATENT研究），还能有效治疗CTEPH（CHEST研究）。2013年10月8日，美国FDA批准利奥西呱用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。目前该药还未在国内上市，在美国由好医友药房（Haoeyou Pharmacy）销售，而该药房隶属于加州健康科技集团(California Healthcom Group)。由于利奥西呱处于市场起步阶段，其销售增长相对缓慢。

药理作用

利奥西呱是一种重要的信号传导酶，可通过一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。在肺动脉高压患者中，NO合成不足，虽然NO供体类药物有效但半衰期较短，而riociguat可以直接激活sGC，稳定NO-sGC结合，从而上调第二信使cGMP。

临床评价 慢性血栓栓塞肺动脉高压（CTEPH）

一项包含261例CTEPH患者的随机对照试验显示，在经过16周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均六分钟步行距离增加了46米。而在另一项包含443例PAH患者的研究中，经12周治疗后，riociguat组的平均六分钟步行距离相比安慰剂组也增加了36米。临床试验还显示该药物具有胚胎毒性，妊娠患者禁用。

专利情况

利奥西呱的相关专利包括US7173037（有限期至2023年4月25日）和US6743798（有效期至2019年7月16日）。

合成方法

利奥西呱的合成关键是三个杂环的构建。首先，化合物1与2直接关联形成吡唑环得到3, 然后4和5结合形成吡啶环得到5. 5上的乙酯经氨气酰胺化后用三氟乙酸酐脱水得到氰基，再通过甲醇钠和氯化铵处理得到脒6。在脒6的两个氮原子作为双亲核试剂与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关联形成嘧啶环得到8. 8中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性，与氯甲酸甲酯反应后进行甲基化处理，最终得到利奥西呱。图1为人工合成利奥西呱的化学反应路线。

生物活性

Riociguat (BAY 63-2521)是一种口服可溶性guanylate cyclase (GC)刺激剂，用于治疗肺动脉高血压。

靶点

Target	Value
guanylate cyclase	-

体外研究

Riociguat从0.1到100 μM浓度依赖性地刺激重组sGC，并通过NO-无关但血红素-依赖性的机制表现出2倍至73倍的作用。它抑制洗涤血小板中的血小板功能，而不影响全血中血小板的功能；此外，它对心肌细胞的收缩和松弛没有直接作用。

体内研究

在长期治疗的缺氧小鼠以及MTC-注射大鼠中，riociguat（10 mg/kg/d, p.o.）部分逆转了肺动脉高血压、右心室肥大和肺血管系统的结构重构。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  利奥西呱 在 copper(l) iodide 、 二碘甲烷 、 3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉 、 sodium hexamethyldisilazane 、 caesium carbonate 、 亚硝酸异戊酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 43.0h， 生成 2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-methoxy-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  参考文献：
  名称：

  BICYCLIC AZA HETEROCYCLES, AND USE THEREOF

  摘要：

  本申请涉及新型的双环氮杂杂环化合物，其制备方法，以及单独或组合使用它们来治疗和/或预防疾病，以及使用它们来生产用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物。

  公开号：

  US20140148433A1
• 作为产物：
  描述：

  -[(2-氟苯基甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒 在 potassium tert-butylate 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 利奥西呱
  参考文献：
  名称：

  一种化合物及其在制备利奥西呱中的应用

  摘要：

  本发明公开了一种化合物5‑甲氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,6‑二胺，可用作利奥西呱及其衍生物的中间体。还公开了一种利用该中间体来制备利奥西呱的新方法，得到的利奥西呱产率和纯度高，有效地减少了副反应的发生，节约了生产成本。

  公开号：

  CN105367567B

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF METHYL 4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDIN-3-YL]-5-PYRIMIDINYL(METHYL)CARBAMATE AND ITS POLYMORPHS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE MÉTHYLE 4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENZYL)-1H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDIN-3-YL]-5-PYRIMIDINYL(MÉTHYL)CARBAMATE ET SES POLYMORPHES
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2018096550A1

  公开（公告）日：2018-05-31

  The present invention relates to an improved process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[ 1-(2-fluorobenzyl)-1 H -pyrazolo[3,4-b )pyridin-3 -yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamatecompound of formula-1 and its polymorphs thereof, represented by the following structure:

  本发明涉及一种改进的制备甲基4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑[3,4-b)吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸酯化合物的过程，该化合物的分子式为1，及其多晶形式，其结构如下：
• 一种制备利奥西呱的方法
  申请人：浙江京新药业股份有限公司

  公开号：CN105367568B

  公开（公告）日：2019-08-20

  本发明公开了一种制备利奥西呱的新方法，包括如下步骤：制备结构式V所示的中间体N‑取代苄基‑N‑甲基‑2‑氨基丙二腈，制备结构式III所示的5‑(N‑甲基)(R取代)苄氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,6‑二胺，制备结构式II所示的5‑甲氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,6‑二胺，制备结构式I所示的利奥西呱。该方法得到的利奥西呱产率和纯度很高，有效地减少了副反应的发生，节约了生产成本。
• [EN] THE USE OF sGC STIMULATORS, sGC ACTIVATORS, ALONE AND COMBINATIONS WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS (SSc).<br/>[FR] UTILISATION DE STIMULATEURS DE LA SGC, D'ACTIVATEURS DE LA SGC, SEULS ET EN ASSOCIATION AVEC DES INHIBITEURS DE LA PDE5 EN VUE DU TRAITEMENT DE LA SCLÉRODERMIE SYSTÉMIQUE
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2011147810A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  The use of sGC stimulators, sGC activators alone, or in combination with PDE5 inhibitors for the prevention and treatment of fibrotic diseases, such as systemic sclerosis, scleroderma, and the concomitant fibrosis of internal organs.

  使用sGC刺激剂、单独使用sGC激活剂，或与PDE5抑制剂结合，用于预防和治疗纤维化疾病，如系统性硬化症、硬皮病以及内脏器官的同时纤维化。
• 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用
  申请人：奥浦顿（上海）医药科技有限公司

  公开号：CN105777743A

  公开（公告）日：2016-07-20

  本发明提供了一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用。具体地，所述中间体结构如式IV所示，式中基团的定义如说明书和权利要求书所示，该中间体可由式I化合物制得，可用于制备利奥西呱。本发明所提供的方法原料价廉易得，总收率高，反应条件温和，操作简单，易于纯化，适合工业化大生产。
• PROCESS FOR PREPARING METHYL METHYLCARBAMATE AND ITS PURIFICATION FOR USE AS PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUND
  申请人：MAIS Franz-Josef

  公开号：US20110130410A1

  公开（公告）日：2011-06-02

  The present invention relates to a process for preparing methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamate of the formula (I) and to a process for purifying the crude product of the compound of the formula (I) for use as pharmaceutically active compound, where, for purification, methyl 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamate sulphinyldimethane (1:1), i.e. a compound of the formula (II), is isolated as intermediate or is generated as intermediate in this purification process, if appropriate present in a mixture.

  本发明涉及一种制备甲基4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸酯（I式）的过程，以及一种用于纯化化合物（I式）的粗品的过程，以用作药用活性化合物，其中，为了纯化，分离甲基4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸酯亚砜二甲烷（1:1），即式（II）的化合物，作为中间体被分离或在该纯化过程中作为中间体生成，如适用，存在于混合物中。