吗啉 | 110-91-8

• 物质功能分类: 有机原料 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 吗啉
• 中文别名: 对氧氮六环；四氢-1,4-噁嗪；对氧氮苯烷；1,4-氧氮六环；吗啡啉；四氢-1,4-恶嗪；1,4-氧氮杂环己烷
• 英文名称: morpholine
• 英文别名: Morpholin；tetrahydro-1,4-oxazine；N-morpholine；1-morpholinyl
• CAS: 110-91-8
• 化学式: C₄H₉NO
• mdl: MFCD00005972
• 分子量: 87.1216
• InChiKey: YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  -7--5 °C (lit.)
• 沸点：
  126.0-130.0 °C 129 °C (lit.)
• 密度：
  0.996 g/mL at 25 °C (lit.)
• 蒸气密度：
  3 (vs air)
• 闪点：
  96 °F
• 溶解度：
  水：混溶
• 介电常数：
  7.3（25℃）
• 暴露限值：
  TLV-TWA 20 ppm (～70 mg/m3) (ACGIH, MSHA, and OSHA); STEL skin 30 ppm (ACGIH); IDLH 8000 ppm.
• LogP：
  -0.860
• 物理描述：
  Colorless liquid with a weak, ammonia- or fish-like odor. [Note: A solid below 23°F.]
• 颜色/状态：
  Colorless liquid
• 气味：
  Characteristic amine
• 蒸汽密度：
  3 (NTP, 1992) (Relative to Air)
• 蒸汽压力：
  10.1 mm Hg at 25 °C
• 自燃温度：
  310 °C (anhydrous)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits highly toxic fumes of /nitric oxide/.
• 粘度：
  2.23 cP at 20 °C
• 腐蚀性：
  Corrosive to metals
• 汽化热：
  505 J/g at 25 °C; 425 J/g at 128 °C
• 表面张力：
  37.5 dynes/cm at 20 °C
• 电离电位：
  8.88 eV
• 气味阈值：
  Air: 0.01 ppm (v/v)
• 折光率：
  Index of refraction: 1.4540 at 20 °C/D
• 解离常数：
  pKa = 8.49 (conjugate acid)
• 保留指数：
  794;795;810;749;750;766;779;779;800;810
• 稳定性/保质期：

  1. 化学性质：具有仲胺的特性，碱性介于哌啶与哌嗪之间（pKa值为8.36，在25℃条件下）。它可以与脂肪酸、酸酐和酰氯反应生成酰胺。与烷基化试剂如氯代烷、硫酸二烷基酯及甲酸与醛的混合物等作用，会形成N-烷基取代物。与酮类化合物反应可产生烯胺。与氯或次氯酸钠接触后，则会形成N-氯代吗啉。在干燥乙醚中与二氧化碳作用，可以生成氨基甲酸衍生物。在酸性高锰酸钾溶液的作用下逐渐发生氧化变化。

  2. 本品蒸气对皮肤和眼部黏膜具有刺激作用，可能导致呼吸困难，并产生全身毒性影响。它可导致肝脏、肾脏出现变性和坏死性病变。人体接触43mg/L浓度时，1分钟后会强烈刺激鼻腔黏膜并引发咳嗽，在吸入未稀释的物质蒸汽后，咽喉会立即感到剧烈疼痛且咽部黏膜充血。未稀释的吗啉附着于皮肤上可引起难以忍受的灼痛，并可通过皮肤吸收。空气中最高容许浓度为0.5mg/m³。生产环境中应加强通风，设备需密封。操作人员要特别注意保护眼睛和皮肤，佩戴密闭眼镜、手套等个人防护装备。在接触高浓度物质时，建议使用过滤式工业防尘口罩（A型）。还应注意控制溶液中游离碱的含量不超过2%。

  3. 稳定性：稳定

  4. 禁配物：酸类、酰基氯、酸酐、强氧化剂

  5. 聚合危害：不聚合

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.9
• 重原子数：
  6
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  21.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

这种物质在人体内可以通过反应被亚硝化为致癌的N-亚硝基吗啡啉（NMOR）的证据是充分的……NMOR可能会在吗啡和亚硝酸盐或一氧化二氮在生理条件下同时给药后形成。

There is ample evidence that this substance can be nitrosated to the carcinogenic N-nitrosomorpholine (NMOR) by reactions ... within the human body ... NMOR may be formed following concomitant administration of morpholine and nitrite or nitrous oxide under physiological conditions.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

通过腹膜内注射大肠杆菌脂多糖（LPS；1毫克/千克）对大鼠进行免疫刺激，导致尿中硝酸盐和NMOR（N-亚硝基吗啡）代谢物大量增加，当吗啡（80微摩尔/千克）和L-精氨酸（400微摩尔/千克）被腹膜内注射时。用硝酸盐（330微摩尔/千克腹膜内）替换LPS并未增加尿中NMOR的代谢物。这一结果与通过诱导型一氧化氮合酶产生的氮氧化物（NO）从精氨酸的胍基氧化来对吗啡进行内源亚硝化的情况一致。

Immunostimulation of rats by intraperitoneal treatment with E. coli lipopolysaccharide (LPS; 1 mg/kg) led to a large increase in urinary nitrate and urinary metabolites of NMOR (N-nitrosomorpholine) when morpholine (80 umol/kg) and L-arginine (400 umol/kg) were injected intraperitoneally. The replacement of LPS with nitrate (330 umol/kg intraperitoneal) did not increase urinary metabolites of NMOR. This result is consistent with endogenous nitrosation of morpholine by nitrogen oxide (NO) from oxidation of the guanido group of arginine by induced NO synthase.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

体外吗啡啉的亚硝化反应已被报道。当吗啡啉加入人唾液时，会形成N-亚硝基吗啡啉（NMOR）。此外，在人唾液中还鉴定出一种新型代谢物，即N-氰基吗啡啉。

In vitro nitrosation of morpholine has been reported. NMOR (N-nitrosomorpholine) was formed when morpholine was added to human saliva. Additionally, a new type of metabolite, N-cyanomorpholine, was identified in human saliva.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

开发了一种方法来监测NMOR（N-亚硝基吗啡）在体内的形成，通过测量其主要的尿液代谢物N-亚硝基（2-羟基乙基）甘氨酸。在F-344大鼠中，测量了在吗啡（38.3 - 0.92微摩尔）和亚硝酸钠（191 - 4.8微摩尔）的广泛剂量范围内的NMOR形成。根据估计，根据剂量的不同，有0.5到12%的吗啡发生了亚硝化。

A method /was developed/ to monitor the in vivo formation of NMOR (N-nitrosomorpholine) by measuring N-nitroso (2-hydroxyethyl)glycine, its major urinary metabolite. The formation of NMOR was measured in F-344 rats over wide range of doses of morpholine (38.3 - 0.92 umol) and sodium nitrite (191 - 4.8 umol). According to estimates ..., 0.5 to 12% of the morpholine, depending on the dose, was nitrosated.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

评估：没有关于吗啡啉致癌性的相关流行病学数据。在实验动物中，吗啡啉致癌性的证据不足。总体评估：吗啡啉的致癌性无法分类到对人类的类别中（第3组）。

Evaluation: No epidemiological data relevant to the carcinogenicity of morpholine were available. There is inadequate evidence in experimental animals for the carcinogenicity of morpholine. Overall evaluation: Morpholine is not classifiable as to its carcinogenicity to humans (Group 3).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

A4；不可归类为人类致癌物。

A4; Not classifiable as a human carcinogen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌物：吗啡啉

IARC Carcinogenic Agent:Morpholine

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：第3组：无法归类其对人类致癌性

IARC Carcinogenic Classes:Group 3: Not classifiable as to its carcinogenicity to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专著：第47卷：（1989年）一些有机溶剂、树脂单体及相关化合物、颜料以及在油漆制造和绘画工作中的职业暴露

IARC Monographs:Volume 47: (1989) Some Organic Solvents, Resin Monomers and Related Compounds, Pigments and Occupational Exposures in Paint Manufacture and Painting

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

各种体内和体外实验的结果表明，肾脏是家兔消除吗啡的主要途径。吗啡没有与血清蛋白结合，并以90%的未改变形式排出。在单次注射标记化合物的30分钟后，[14C]吗啡在肾皮质的浓度是血液中浓度的6.6倍，在肾髓质中的浓度是血液中浓度的15.3倍。该化学物质似乎主要分布到细胞外空间，其消除速率可以通过酸化尿液来增强。

The results of a variety of in vivo and in vitro experiments suggested that the kidneys were the primary route of elimination of morpholine in the rabbit. Morpholine was not bound to serum proteins and was excreted 90% unchanged. The concentration of [14C]morpholine in the renal cortex was 6.6 times the concentration in the blood, and in the renal medulla was 15.3 times the concentration in the blood after 30 min after the intravenous injection of single boluses of labeled compound. The chemical appeared to be distributed mainly to the extracellular space, and its rate of elimination was enhanced by acidification of the urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

吗啡啉经口服、皮肤给药和吸入后都能很好地被吸收。分布研究显示，在兔子中，通过吸入或注射后，吗啡啉在肾脏中的浓度最高，而在大鼠中，肌肉中的浓度较高。在小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠和兔子中，几乎所有的摄入或静脉或腹腔注射的吗啡啉都以原形从尿液中排出。在豚鼠中，识别出了代谢物N-甲基吗啡啉-N-氧化物。只有0.5%以二氧化碳的形式排出。

Morpholine is well absorbed after oral and dermal administration and inhalation. Distribution studies showed that in rabbits, following inhalation or injection, the highest concentrations of morpholine were found in the kidney, whereas, in rats, high concentrations were found in muscle. In mice, rats, hamsters, guinea-pigs, and rabbits, almost all ingested or intravenously or intraperitoneally injected morpholine was excreted unchanged in the urine. In guinea-pigs, the metabolite N-methylmorpholine-N-oxide was identified. Only 0.5% was eliminated as CO2.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

新西兰雌兔（数量未给出）通过仅鼻吸入的方式暴露于吗啡啉（905毫克/立方米）5小时。在暴露结束时，动物被牺牲，组织和体液进行分析。吗啡啉的浓度在尿液中最高（324毫克/升）和肾脏中（118毫克/千克），其他组织的浓度低于40毫克/千克。

Female New Zealand rabbits (number not given) were exposed to morpholine (905 mg/ci m) for 5 hr by nose-only inhalation. At the end of the exposure, the animals were sacrificed and the tissue and body fluids analyzed. Concentrations of morpholine were highest in urine (324 mg/L) and kidney (118 mg/kg), the other tissues having concentrations below 40 mg/kg.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

从标记的吗啡啉（腹膜内注射）中通过呼出气体消除(14)C的情况是微乎其微的。在大鼠实验中，仅大约0.5%的吗啡啉放射性剂量以(14)CO2的形式被呼出。在兔子的实验中，0.0008%的给药剂量以(14) 的形式存在。

Elimination of (14)C from labeled morpholine (intraperitoneal injection) through expired air is minimal. In rats, experiments have shown that only about 0.5% of the dose of radioactively labelled morpholine is exhaled as (14)CO2. In rabbits 0.0008% of the administered dose was (14)CO2.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 职业暴露等级：
  A
• 职业暴露限值：
  TWA: 20 ppm (70 mg/m3), STEL: 30 ppm (105 mg/m3) [skin]
• TSCA：
  Yes
• 危险等级：
  8
• 立即威胁生命和健康浓度：
  1,400 ppm [10% LEL]
• 危险品标志：
  C
• 安全说明：
  S23,S36,S45
• 危险类别码：
  R34,R20/21/22,R10
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  UN 2054 8/PG 1
• 危险类别：
  8
• RTECS号：
  QD6475000
• 包装等级：
  I
• 储存条件：
  1. **储存注意事项**：应储存在阴凉、通风的库房中，远离火种和热源，库温不宜超过37℃。保持容器密封，并与氧化剂、酸类等分开存放，切忌混储。不宜大量储存或久存。采用防爆型照明和通风设施，禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。 2. **皮肤或眼睛接触**：如不慎溅及皮肤或眼睛，请立即用大量清水冲洗，并严格密封于玻璃瓶或陶瓷罐中，外套木桶包装。存放时应置于阴凉、干燥、通风处，防晒防潮，远离火种和热源。搬运过程中要轻装轻卸，避免包装破损。按有毒化学品规定进行运输和储存。

SDS

第一部分：化学品名称

制备方法与用途

基于您提供的信息，我将总结和整理关于吗啉的几个关键点：

基本性质

• 外观：无色吸水性油状液体。
• 气味：具有氨臭味。
• 溶解性：易溶于水及甲醇、乙醇、苯、丙酮、乙醚等常用溶剂。

用途

1. 生产橡胶硫化促进剂，如NOBS（N-羟基琥珀酰亚胺）；
2. 制备多种有机化合物的中间体，如杀菌剂烯酰吗啉和氟吗啉及有机磷杀虫剂茂硫磷；
3. 作为分析试剂，用于氮测定等实验中；
4. 用作树脂、蜡类、酪朊、虫胶及多种染料的溶剂；
5. 在医药行业中使用。

生产方法

1. 主要通过二乙醇胺与硫酸反应脱水环合制得；
2. 也可通过二乙二醇和氨在一定条件下催化反应来合成吗啉。

特性

• 毒性：属中毒类物质，对皮肤、眼睛有强烈刺激作用。
• 火灾风险：易燃液体，蒸气与空气混合可爆。
• 环境影响：燃烧时释放有毒氯化物气体。

安全储存运输及灭火措施

• 需储存在通风良好且低温干燥的地方；
• 远离明火、摩擦和火花源，并应与其他氧化剂分开存放。
• 灭火方法推荐使用干粉、二氧化碳或雾状水等灭火工具。

总结起来，吗啉是一种多功能化学品，在工业应用中具有广泛用途的同时也需要注意其潜在的健康与安全风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  吗啉 、 邻羧基苯甲醛 在 氯化铵 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以76%的产率得到3-morpholin-4-yl-3H-isobenzofuran-1-one
  参考文献：
  名称：

  用氯化铵合成新的3-芳基氨基邻苯二甲酸酯和3-吲哚基-邻苯二甲酸酯，评估其抗分枝杆菌潜力和对接研究。

  摘要：

  目的：本研究旨在“邻苯二酚”的衍生化，并合成3-芳基氨基邻苯二甲酸酯和3-吲哚基-邻苯二甲酸酯化合物，并评估其抗结核和抗氧化活性。该研究还打算采用计算机模拟方法来鉴定分枝杆菌中可能的药物靶标，并评估合成化合物的结合亲和力。 方法：本报告简要解释了使用氯化铵合成邻苯二甲酸酯衍生物的方法。使用光谱分析对合成的化合物进行表征。使用刃天青微量滴定分析（REMA）平板方法来证明合成化合物的抗分枝杆菌活性。计算机内药效团探测方法用于分枝杆菌中的靶标鉴定。使用基于Lamarckian遗传算法的软件研究了确定的推定药物靶标与合成邻苯二甲酸酯之间的结构水平相互作用。 结果与讨论：在本研究中，我们报告了一种有效的，对环境有益的方案，可用于合成邻苯二甲酸酯衍生物。当前系列的化合物5c和5d似乎具有良好的抗分枝杆菌活性。dCTP：deaminasedUTPase被确定为分枝杆菌的推定药物靶标。对接结果清楚地表明，

  DOI：

  10.2174/1386207323666200422082754
• 作为产物：
  描述：

  吗多明 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 吗啉
  参考文献：
  名称：

  Thoma; Kuebler, Pharmazie, 1997, vol. 52, # 2, p. 122 - 129

  摘要：

  DOI：
• 作为试剂：
  描述：

  4-乙酰氧基苯并酮 在 吗啉 、 4-二甲氨基吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 水 、 1-丁基-3-甲基咪唑溴盐 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 1-(2,2-dimethyl-4-oxochroman-6-yl)ethyl but-2-enoate
  参考文献：
  名称：

  Uniflorol类似物的合成及其抗利什曼原虫活性

  摘要：

  色满酮是苯并吡喃家族的一个子集，作为天然产物和合成衍生物表现出多种生物活性。其中，我们选择天然产物uniflorol（一种具有α,β-不饱和酮侧链的4-苯并二氢吡喃酮）作为先导化合物，因为它具有已报道的抗利什曼原虫特性。我们设计并合成了四个系列的新型化合物，改变了苯并吡喃核心周围的取代模式，并评估了这些化合物对婴儿利什曼原虫无鞭毛体的抗利什曼原虫活性。我们制备并表征了 24 种新型化合物；经过筛选，12 种化合物的活性值<50 μM，其中最有效的化合物 16d，其 IC 50 为 7.29 μM。带有苯基烯基基序（例如肉桂基、苯乙烯基或更具亲脂性的延伸）的化合物的活性受到青睐，而酰胺类似物保留了活性。 Uniflorol 类似物作为新型结构有望开发潜在的抗利什曼原虫药物。

  DOI：

  10.1007/s00044-024-03275-3

文献信息

• Alkyl 1-Chloroalkyl Carbonates: Reagents for the Synthesis of Carbamates and Protection of Amino Groups
  作者：Gérard Barcelo、Jean-Pierre Senet、Gérard Sennyey、Jean Bensoam、Albert Loffet

  DOI：10.1055/s-1986-31724

  日期：——

  The synthesis of 1-chloroalkyl carbonates and their reaction with various type of amines are described. This reaction is useful for the synthesis of carbamate pesticides and for the protection of various amino groups, including amino acids.

  描述了1-氯代烷基碳酸酯的合成及其与各种类型胺的反应。这一反应对于合成氨基甲酸酯类农药和保护包括氨基酸在内的各种氨基团具有重要作用。
• 一种2-异丙氧基-4-吗啉苯胺的合成工艺
  申请人：南京诺希生物科技有限公司

  公开号：CN109651295A

  公开（公告）日：2019-04-19

  本发明公开了一种2‑异丙氧基‑4‑吗啉苯胺的合成工艺，取5‑溴‑2‑硝基苯酚、2‑溴丙烷、碘化钾、DMF，加入反应瓶中搅拌，加热保温至原料反应完全；减压过滤，收集滤液；取滤液、吗啉、碘化亚铜、碳酸钾进行搅拌加热至回流，保温至反应完全；减压过滤，将滤液减压浓缩，倒入冰水中；萃取两次，合并有机相；洗涤、干燥、减压浓缩至干，加入甲叔醚打浆、过滤、干燥，得产品1，取产品1、醋酸、乙醇进行搅拌，分批加入铁粉；加热至反应完全；过滤；滤液减压浓缩、萃取两次，合并有机相；洗涤、干燥；减压浓缩至干，得粗品；粗品以甲叔醚回流打浆两次，得产品，收率78.6%，纯度99%，本发明工艺合理，原料简单易得、收率较高、操作方便，具有工业化的可行性。
• Synthesis and Biological Activity of Peptide α-Ketoamide Derivatives as Proteasome Inhibitors
  作者：Salvatore Pacifico、Valeria Ferretti、Valentina Albanese、Anna Fantinati、Eleonora Gallerani、Francesco Nicoli、Riccardo Gavioli、Francesco Zamberlan、Delia Preti、Mauro Marastoni

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00233

  日期：2019.7.11

  Proteasome activity affects cell cycle progression as well as the immune response, and it is largely recognized as an attractive pharmacological target for potential therapies against several diseases. Herein we present the synthesis of a series of pseudodi/tripeptides bearing at the C-terminal position different α-ketoamide moieties as pharmacophoric units for the interaction with the catalytic threonine

  蛋白酶体活性影响细胞周期进程以及免疫应答，并且它被广泛认为是针对几种疾病的潜在疗法的有吸引力的药理学靶标。在本文中，我们提出了在C末端位置带有不同α-酮酰胺部分的一系列假二/三肽的合成，作为药效学单元，用于与维持蛋白酶体蛋白水解作用的苏氨酸残基相互作用。其中，我们确定了1-萘基衍生物13c是20S蛋白酶体β5亚基的有效和选择性抑制剂，在体外表现出纳摩尔效价（β5IC 50 = 7 nM，β1IC 50 = 60μM，β2IC 50> 100μM）。此外，它显着抑制人结肠直肠癌细胞系HCT116的增殖并诱导其凋亡。
• 1-Propanephosphonic Acid Cyclic Anhydride (T3P) as an Efficient Promoter for the Lossen Rearrangement: Application to the Synthesis of Urea and Carbamate Derivatives
  作者：Vommina Sureshbabu、Basavalingappa Vasantha、Hosahalli Hemantha

  DOI：10.1055/s-0030-1258158

  日期：2010.9

  The synthesis of hydroxamic acids starting from carboxylic acids employing 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P) activation is described. Application of ultrasonication accelerates this conversion. Further, the T3P has also been employed to activate the hydroxamates, leading to isocyanates via the Lossen rearrangement. The isocyanates were trapped with suitable nucleophiles to afford the

  描述了使用1-丙烷膦酸环酐（T3P）活化从羧酸开始的异羟肟酸的合成。超声处理的应用加速了这种转化。此外，T3P也已用于活化异羟肟酸酯，通过Lossen重排产生异氰酸酯。用合适的亲核试剂捕获异氰酸酯，得到相应的脲和氨基甲酸酯。 T3P-异羟肟酸-洛森重排-异氰酸酯
• Synthesis and Antibacterial Activity of Anacardic Acid Derivatives
  作者：Subhakara Reddy Nallamilli、V. Ravi Kumar、V. Himabindu、B. Ram、Srinivas Rao Aalapati

  DOI：10.2174/157018011796235167

  日期：2011.8.1

  New anacardic acid derivatives (6a -6u) were prepared from commercially available anacardic acid and tested for Gram positive and Gram negative activities. Most compounds were found to be active compared to ampicillin.

  新型槚如酸衍生物（6a-6u）是从市售的槚如酸制备而得，并对其实现了革兰氏阳性及阴性活性测试。多数化合物相较于氨苄青霉素表现出了活性。

表征谱图