阿瑞杂质9 | 219821-37-1

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 阿瑞杂质9
• 英文名称: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-4-fluorophenyl-4-2-(N-methylcarboxyactamidrazono)morpholine
• 英文别名: methyl N-[(E)-[1-amino-2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]ethylidene]amino]carbamate
• CAS: 219821-37-1
• 化学式: C₂₄H₂₅F₇N₄O₄
• 分子量: 566.476
• InChiKey: JMBSYJOVXPFTFD-HBUDHLSFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  98.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿瑞杂质9 在 甲烷 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以0.96 kg的产率得到阿瑞吡坦
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基乙醇胺 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium hydroxide 、 三氟化硼乙醚 、 potassium tert-butylate 、 氢气 、 双氧水 、 L-Selectride 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 正庚烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 10.0~25.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 41.0h， 生成 阿瑞杂质9
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g

文献信息

• A convergent approach to the synthesis of aprepitant: a potent human NK-1 receptor antagonist
  作者：Chandrashekar R. Elati、Naveenkumar Kolla、Srinivas Gangula、Anitha Naredla、Pravinchandra J. Vankawala、Muttu L. Avinigiri、Subrahmanyeswararao Chalamala、Venkatraman Sundaram、Vijayavitthal T. Mathad、Apurba Bhattacharya、Rakeshwar Bandichhor

  DOI：10.1016/j.tetlet.2007.09.051

  日期：2007.11

  neurokinin-1 (NK-1) receptor, is described. The synthetic procedure starts from p-fluorobenzaldehyde to access the racemic morpholinone 2 via a modified Strecker synthesis and utilizes a diastereomeric salt resolution technique to accomplish the synthesis of 1 in enantiomerically pure form and good yield.

  对映体纯的5-[[2- [1- [3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-（4-氟苯基）吗啉-4-基]甲基] -1,2-的简单收敛方法描述了二氢-1,2,4-三唑-3-酮1，一种有效的人类神经激肽-1（NK-1）受体的口服活性拮抗剂。合成过程从对氟苯甲醛开始，通过改进的Strecker合成方法获得外消旋吗啉酮2，并利用非对映异构体盐拆分技术完成对映体纯形式和高收率的1的合成。
• 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103030668B

  公开（公告）日：2016-06-15

  本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。
• 福沙匹坦中间体的制备方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN107954998B

  公开（公告）日：2022-08-12

  本发明公开福沙匹坦中间体的制备方法，具体涉及药物5‑[[(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑4‑吗啉基]甲基]‑1,2‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑酮(即阿瑞匹坦)的新制备方法，该方法包括缩合体系存在下，合成化合物(Ⅳ)，然后在139℃以下环合化合物(Ⅳ)制得目标产物化合物(Ⅰ)。本发明所提供的制备方法绿色、环保、高效、易工业化。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF APREPITANT<br/>[FR] PROCÉDÉ PERFECTIONNÉ POUR LA PRÉPARATION D'APRÉPITANT
  申请人：PIRAMAL ENTPR LTD

  公开号：WO2013124823A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The present invention provides a process for the preparation of 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-one (Aprepitant) comprising condensation of 2-(R)-[(1R)-1-[3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(S)-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride salt with 2-(2-chloro-1-iminoethyl)hydrazinecarboxylic acid methyl ester to obtain the reaction mixture containing 2-[2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4- fluorophenyl)-4-morpholinyl]-1-iminoethyl]hydrazinecarboxylic acid methyl ester, which is in-situ cyclized in the presence of dimethylsulfoxide and a polar protic solvent at a low temperature to yield aprepitant having purity ≥ 99.5%.

  本发明提供了一种制备Aprepitant（5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啡啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮）的方法，包括将2-(R)-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啡啶盐酸盐与2-(2-氯-1-亚氨基乙基)肼羧酸甲酯缩合，得到反应混合物，其中包含2-[2-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啡啉基]-1-亚氨基乙基]肼羧酸甲酯，在二甲基亚砜和极性质子溶剂存在下，在低温下原位环化，得到纯度≥99.5％的Aprepitant。
• 一种阿瑞匹坦高效制备工艺
  申请人：四川制药制剂有限公司

  公开号：CN106967057A

  公开（公告）日：2017-07-21

  本发明公开了一种阿瑞匹坦高效制备工艺，包括以下工艺步骤：首先，以(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑吗啉盐酸盐为原料制备出2R‑[1R‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3S‑(4‑氟苯基)‑4‑(N‑甲氧羰基‑2‑氨基乙腙基)‑吗啉；利用2R‑[1R‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3S‑(4‑氟苯基)‑4‑(N‑甲氧羰基‑2‑氨基乙腙基)‑吗啉制备出阿瑞匹坦粗品；再将阿瑞匹坦粗品精制得到阿瑞匹坦成品。利用该工艺制备出的阿瑞匹坦收率高、药效好，并且整个工艺成本低，安全无污染。