福沙匹坦苄酯 | 889852-02-2

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 福沙匹坦苄酯
• 中文别名: 福沙匹坦相关杂质；福沙吡苄酯
• 英文名称: [[3-[(2R)-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(S)-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazol-1-yl]phosphonic acid benzyl ester
• 英文别名: benzyloxy (3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-1-yl)phosphinic acid；Monobenzyl Fosaprepitant；[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-1-yl]-phenylmethoxyphosphinic acid
• CAS: 889852-02-2
• 化学式: C₃₀H₂₈F₇N₄O₆P
• 分子量: 704.538
• InChiKey: QOXVNNXGBGMHCL-BLIZRMSTSA-N

物化性质

• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  15

制备方法与用途

应用

福沙吡坦二甲葡胺，中文化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[(2R,3S)-2-[(1R]-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)－4-吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]磷酸盐(2：1)，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28°～+33°。它主要用于治疗化疗过程中引起的恶心和呕吐。

合成方法

1. 阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在碱性条件下反应生成粘稠油状的双酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐。此工艺中的双苄酯为粘稠液体，无法提纯，且性质不稳定，易分解，不适合作为生产过程中的中间体储存。

2. 以阿瑞吡坦为原料，与焦磷酸四苄酯反应生成双苄酯产物，在甲醇中脱去一个苄基生成单苄酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐。此工艺中，中间体双苄酯不经处理直接在甲醇中转化为单苄酯。单苄酯为固体，性质稳定，能够保证成品的质量，同时简化生产操作。

为了实现工业化的高效生产，寻找一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单且收率高的福沙吡坦二甲葡胺的制备方法具有重要意义。在福沙吡坦二甲葡胺的合成过程中产生的杂质称为福沙匹坦相关杂质。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  福沙匹坦苄酯 、 (2S,3S,4S,5R)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentaol 在 5%-palladium/activated carbon 氢气 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 以79%的产率得到{3-[[2(R)-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(S)-(4-fluorophenyl)-morpholin-4-yl]methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]-triazol-1-yl}phosphonic acid N-methyl-L-glucamine salt
  参考文献：
  名称：

  Process for {3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-Bis (Trifluoromethyl) Phenyl]Ethoxy]-3(S)-(4-Fluorophenyl) Morpholin-4-Yl}-5-Oxo-4,5-Dihydro-[1,2,4]-Triazol-1-Yl}Phosphonic Acid

  摘要：

  本发明涉及一种制备化合物{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-吗啉-4-基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑-1-基}磷酸及其药用可接受盐的方法。该化合物可用作物质P（神经激肽-1）受体拮抗剂。具体而言，该化合物可用于治疗呕吐和炎症性疾病。

  公开号：

  US20070265442A1
• 作为产物：
  描述：

  阿瑞吡坦磷的二卞酯 在 甲醇 作用下， 反应 8.0h， 以89.8%的产率得到福沙匹坦苄酯
  参考文献：
  名称：

  一种福沙匹坦药用盐的制备方法

  摘要：

  本发明属于医药化学技术领域，具体涉及福沙匹坦双葡甲胺的一种新制备方法。该制备方法以三乙基硅烷代替氢气，能够避免使用高压设备，提高安全性，所得产品外观好，纯度高，适合工业化大生产。

  公开号：

  CN108948080B

文献信息

• 一种制备[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟 甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉- 4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三 唑-1-基]膦酸一苄酯的新方法
  申请人：北京华众思康医药技术有限公司

  公开号：CN102675369B

  公开（公告）日：2017-07-11

  本发明涉及一种[3‑[(2R)‑[(1R)‑1‑[3，5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3(S)‑(4‑氟苯基)吗啉‑4‑基]甲基]‑5‑氧代‑4，5‑二氢‑[1，2，4]‑三唑‑1‑基]膦酸一苄酯的新的制备方法。该化合物是一种重要的医药中间体，用于制备止吐药物福沙吡坦。
• 制备福沙匹坦的方法
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN102850398A

  公开（公告）日：2013-01-02

  本发明涉及制备福沙匹坦的方法。本发明采用焦磷酸四对甲基苄酯为原料，制得的中间体更加稳定，缩合反应的收率及终产物的收率进一步提高，从而降低了成本，适合大规模生产。
• PROCESS FOR PHOSPHONIC ACID
  申请人：McNamara James Michael

  公开号：US20100324287A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  The present invention is concerned with a process for the preparation of the compound 3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(S)-(4-fluorophenyl)-morpholin-4-yl]methyl]-5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]-triazol-1-yl}phosphonic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof. This compound is useful as a substance P (neurokinin-1) receptor antagonist. In particular, the compound is useful e.g., in the treatment of emesis and inflammatory diseases.

  本发明涉及一种制备化合物3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-吗啡啶-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑-1-基}磷酸及其药学上可接受的盐的方法。该化合物可用作物质P（神经激肽1）受体拮抗剂。特别地，该化合物可用于例如治疗呕吐和炎症性疾病。
• FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE INTERMEDIATE, NEUTRAL FOSAPREPITANT, AND AMORPHOUS FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATIONS
  申请人：Glenmark Pharmaceuticals Limited

  公开号：EP2303901B2

  公开（公告）日：2018-05-09
• PROCESS FOR PREPARING (3-(2(R)-((1R)-1-(3,5-BIS(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)ETHOXY)-3(S)-(4-FLUOROPHENYL)MORPHOLIN-4-YL)METHYL)-5-OXO-4,5-DIHYDRO-(1,2,4)-TRIAZOL-1-YL) PHOSPHONIC ACID
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP1809379B1

  公开（公告）日：2011-10-19