阿瑞吡坦 | 170729-80-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 阿瑞吡坦
• 中文别名: 阿瑞匹坦；5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(2(R)-(1(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮
• 英文名称: aprepitant
• 英文别名: (3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-one)；Aprepitant；3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-1,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one
• CAS: 170729-80-3
• 化学式: C₂₃H₂₁F₇N₄O₃
• 分子量: 534.434
• InChiKey: ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N

物化性质

• 熔点：
  244-246°C
• 比旋光度：
  D25 +69° (c = 1.00 in methanol)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  75.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

阿瑞吡坦主要经CYP3A4介导的代谢，以及CYP1A2和CYP2C19介导的少量代谢。在人体血浆中已经识别出大约七种阿瑞吡坦的代谢物，它们都保留了较弱的药理活性。

Aprepitant primarily undergoes CYP3A4-mediated metabolism, as well as minor metabolism mediated by CYP1A2 and CYP2C19. About seven metabolites of aprepitant have been identified in human plasma, which all retain weak pharmacological activity.

来源:DrugBank

代谢

阿普瑞坦特已知的人类代谢物包括：(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啡啉，1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酮，5-氧代-1,4-二氢-1,2,4-三唑-3-甲醛，以及5-{[(2S,3S)-3-(4-氟苯基)-2-羟基亚磷酰-4-基]甲基}-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-酮。

Aprepitant has known human metabolites that include (2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine, 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanone, 5-oxo-1,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde, and 5-{[(2S,3S)-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxymorpholin-4-yl]methyl}-2,4-dihydro-1,2,4-triazol-3-one.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在阿瑞匹坦的预先注册临床试验中，接受治疗的患者的血清转氨酶升高发生率为6%，而接受癌症化疗的对照组的发生率为4.3%。转氨酶升高是短暂的，严重程度为轻到中度，并且没有伴随症状或黄疸。文献中没有发表过阿瑞匹坦导致明显临床肝损伤的确凿病例，因此，如果阿瑞匹坦或fosaprepitant导致严重肝损伤，这种情况必须极为罕见，甚至可能根本不会发生。

In pre-registration clinical trials of aprepitant, serum aminotransferase elevations occurred in 6% of treated patients compared to 4.3% in controls receiving cancer chemotherapy. The aminotransferase elevations were transient, mild to moderate in severity, and not associated with symptoms or jaundice. There have been no convincing cases of clinically apparent liver injury attributable to aprepitant published in the literature and thus, significant liver injury from aprepitant or fosaprepitant must be exceeding rare if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 肝毒性

化疗初期周期后血清转氨酶升高。

Serum aminotransferase elevations following initial cycles of chemotherapy occurred in

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物的名称:阿瑞匹坦

Compound:aprepitant

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度大约为60至65%。

The mean absolute oral bioavailability of aprepitant is approximately 60 to 65%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿瑞吡坦主要通过代谢消除；阿瑞吡坦不由肾脏排泄。阿瑞吡坦会排入大鼠的乳汁中。目前尚不清楚这种药物是否会排入人乳。

Aprepitant is eliminated primarily by metabolism; aprepitant is not renally excreted. Aprepitant is excreted in the milk of rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

70升

70 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

显然血浆清除率=62-90 mL/min

Apparent plasma cl=62-90 mL/min

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934990002
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3
• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

根据提供的信息，我们可以总结出关于阿瑞吡坦的关键点：

合成方法

1. 丁军的合成方法：使用2-(R)-[1-(R)-[3,5-双(四氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(R)樟脑磺酸盐和碳酸钾溶于二甲基甲酰胺，在特定温度下加入3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的二甲基甲酰胺溶液，搅拌后加水冷却。过滤、洗涤、干燥得到阿瑞吡坦。

   • 参考文献: [1]丁军. 化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究[D].济南大学,2016.

2. 袁明勇的研究：具体方法未详细说明，但提及阿瑞吡坦有多种合成路线。

3. 聂映等人的研究：

   • 采用异丙醇结晶和L-(-)-樟脑-10-磺酸拆分的方法获得单一手性化合物。

   • 参考文献: [4]聂映,毕小玲,尤启冬. 阿瑞吡坦[J]. 中国新药杂志,2006,(03):238-239.

药理作用

1. 作用机制：

   • 阻断NK-1受体，与P物质的作用结合。
   • 可通过血脑屏障占领大脑中的NK-l受体，具有选择性和高亲和性。

2. 临床效果：

   • 用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。
   • 与其他药物（如5-HT3受体阻滞剂、地塞米松）合用时能提高止吐效果。

药物不良反应

• 常见：厌食、虚弱、疲劳、便秘、腹泻、恶心呕吐等，发生率在10%～18%之间。
• 其他：打嗝、心动过速、肌无力、皮疹、低血钾、焦虑症等。

禁忌证

• 对阿瑞吡坦过敏者禁用。
• 服用匹莫齐特、特非那定、阿司咪哇和西沙必利者禁用。

注意事项

• 不推荐长期使用，因缺乏长期安全性的研究数据。

生产方法

美国FDA批准其用于预防化疗相关的恶心和呕吐。该药物是一种抗肿瘤药。

综上所述，阿瑞吡坦的主要作用机制是通过阻断NK-1受体来治疗化疗引起的恶心与呕吐，并且可以通过与其他止吐药物联用提高疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿瑞吡坦 在 magnesium 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.0h， 以41%的产率得到5-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholino)methyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
  参考文献：
  名称：

  三氟甲基芳烃的选择性后期加氢脱氟：轻松获得二氟甲基芳烃

  摘要：

  开发了三氟甲基芳烃的选择性还原单脱氟反应。在金属镁的介导下，在乙酸存在下，在室温下获得各种二氟甲基化芳烃。该协议显示出对多种官能团的耐受性，它适用于复杂药物化合物的后期加氢脱氟，提供相应的 CF2H 类似物及其氘化 (CF2D) 对应物。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201700396
• 作为产物：
  描述：

  在 三乙基硅烷 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 以94%的产率得到阿瑞吡坦
  参考文献：
  名称：

  制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用

  摘要：

  本发明属于化合物及其合成技术领域，本发明提供了制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用。本发明提供了式I和式II所示的制备阿瑞匹坦的中间体，利用上述两种中间体通过缩合和还原反应制备阿瑞匹坦，相比现有制备阿瑞匹坦的方法，避免了在制备中间体过程中反应历程复杂、过渡态多、副产物多，质控复杂的缺点，使阿瑞匹坦的合成工艺过程更简单，工业生产的安全性和过程控制性得到增强，收率更高，且本发明的方法无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，安全环保，适于工业化产业应用。

  公开号：

  CN110746371B

文献信息

• Piperidine derivative and use thereof
  申请人：Ikeura Yoshinori

  公开号：US20060142337A1

  公开（公告）日：2006-06-29

  The present invention provides a compound represented by the formula: wherein Ar is an aryl group optionally having substituents, R is a C 1-6 alkyl group, R 1 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group optionally having substituents, an acyl group or a heterocyclic group optionally having substituents, X is an oxygen atom or an imino group optionally having substituents, ring A is a piperidine ring optionally further having substituents, and ring B is a benzene ring having substituents, or a salt thereof, and an agent for the prophylaxis or treatment of lower urinary tract abnormality and the like, which contains the compound.

  本发明提供了一种由以下公式表示的化合物： 其中Ar是一个芳基基团，可选地具有取代基，R是一个C1-6烷基基团，R1是一个氢原子，一个可选地具有取代基的烃基团，酰基团或杂环基团，X是一个氧原子或一个可选地具有取代基的亚胺基团，环A是一个哌啶环，可选地进一步具有取代基，环B是一个苯环，具有取代基，或其盐，以及含有该化合物的预防或治疗下尿道异常等的药剂。
• METHODS AND SYSTEMS FOR DESIGNING AND/OR CHARACTERIZING SOLUBLE LIPIDATED LIGAND AGENTS
  申请人：TUFTS MEDICAL CENTER

  公开号：US20160052982A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  The present application provides methods for preparing soluble lipidated ligand agents comprising a ligand entity and a lipid entity, and in some embodiments, provides relevant parameters of each of these components, thereby enabling appropriate selection of components to assemble active agents for any given target of interest.

  本申请提供了制备可溶性脂质化配体药剂的方法，包括配体实体和脂质实体，并在某些实施例中提供了这些组分的相关参数，从而使得能够适当选择组分来组装出针对任何感兴趣的靶点的活性药剂。
• PROCESS FOR PURIFICATION OF APREPITANT
  申请人：Parthasaradhi Reddy Bandi

  公开号：US20090149462A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The present invention relates to a process for obtaining pure aprepitant substantially free of undesired diastereomeric isomer, namely 5-[2(S)-[1(RS)-[3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethoxy]-3-(S)-(4-fluorophenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one. The present invention further provides an improved process for preparation of aprepitant crystalline form II. The present invention also relates to novel amorphous form of aprepitant, a process for its preparation and to a pharmaceutical composition comprising it. The present invention further relates to aprepitant having a mean particle size of less than about 11.5 microns, a process for its preparation and to a pharmaceutical composition comprising it. Thus, for example, aprepitant having a content of diastereomeric impurity of 1.1% is dissolved in ethyl acetate at 70° C., the solution is concentrated to half the initial volume by distilling off ethyl acetate, and the resulting solid is collected at 0-5° C. to give pure aprepitant substantially free of its diastereomeric impurity.

  本发明涉及一种几乎不含不需要的立体异构体，即5-[2(S)-[1(RS)-[3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮的纯阿瑞吡坦的制备工艺。本发明进一步提供了一种改进的制备阿瑞吡坦II型结晶形式的方法。本发明还涉及一种新的阿瑞吡坦无定形形式、其制备方法以及包含该无定形形式的药物组合物。本发明还涉及平均粒径小于约11.5微米的阿瑞吡坦、其制备方法以及包含它的药物组合物。因此，例如，含有1.1%立体异构体杂质的阿瑞吡坦在70°C下溶于乙酸乙酯中，通过蒸馏掉乙酸乙酯将溶液浓缩到初始体积的一半，然后在0-5°C下收集所得固体，以得到几乎不含其立体异构体杂质的纯阿瑞吡坦。
• 福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途
  申请人：陕西合成药业股份有限公司

  公开号：CN106432337A

  公开（公告）日：2017-02-22

  本发明涉及一种福沙匹坦衍生物、合成和在长效制剂中的用途。本发明涉及式（）化合物及其盐、N-氧化物、季铵和立体异构体，其中R1—R8按权利要求书中定义。本发明还涉及制备式（）化合物的中间体和方法。本发明还涉及式（）化合物作为药物的用途，特别是用于预防化疗引起的急性和迟后期恶心和呕吐。
• Method of treating cancers with SAHA and pemetrexed
  申请人：Pluda James

  公开号：US20070117815A1

  公开（公告）日：2007-05-24

  The present invention relates to a method of treating cancer in a subject in need thereof, by administering to a subject in need thereof a first amount of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a second amount of an anti-cancer agent. The HDAC inhibitor and the anti-cancer agent may be administered to comprise therapeutically effective amounts. In various aspects, the effect of the HDAC inhibitor and the anti-cancer agent may be additive or synergistic.

  本发明涉及一种治疗需要的受试者癌症的方法，通过向需要的受试者施用一定量的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或其药用可接受的盐或水合物的第一量，以及一定量的抗癌药物。HDAC抑制剂和抗癌药物可以被施用以包含治疗有效量。在各种方面，HDAC抑制剂和抗癌药物的效果可能是相加的或协同的。