阿瑞吡坦 | 170729-80-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 阿瑞吡坦
• 中文别名: 阿瑞匹坦；5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(2(R)-(1(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮
• 英文名称: aprepitant
• 英文别名: (3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl}-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-one)；Aprepitant；3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-1,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one
• CAS: 170729-80-3
• 化学式: C₂₃H₂₁F₇N₄O₃
• 分子量: 534.434
• InChiKey: ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N

物化性质

• 熔点：
  244-246°C
• 比旋光度：
  D25 +69° (c = 1.00 in methanol)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  75.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

阿瑞吡坦主要经CYP3A4介导的代谢，以及CYP1A2和CYP2C19介导的少量代谢。在人体血浆中已经识别出大约七种阿瑞吡坦的代谢物，它们都保留了较弱的药理活性。

Aprepitant primarily undergoes CYP3A4-mediated metabolism, as well as minor metabolism mediated by CYP1A2 and CYP2C19. About seven metabolites of aprepitant have been identified in human plasma, which all retain weak pharmacological activity.

来源:DrugBank

代谢

阿普瑞坦特已知的人类代谢物包括：(2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(4-氟苯基)吗啡啉，1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酮，5-氧代-1,4-二氢-1,2,4-三唑-3-甲醛，以及5-{[(2S,3S)-3-(4-氟苯基)-2-羟基亚磷酰-4-基]甲基}-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-酮。

Aprepitant has known human metabolites that include (2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(4-fluorophenyl)morpholine, 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanone, 5-oxo-1,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-carbaldehyde, and 5-{[(2S,3S)-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxymorpholin-4-yl]methyl}-2,4-dihydro-1,2,4-triazol-3-one.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在阿瑞匹坦的预先注册临床试验中，接受治疗的患者的血清转氨酶升高发生率为6%，而接受癌症化疗的对照组的发生率为4.3%。转氨酶升高是短暂的，严重程度为轻到中度，并且没有伴随症状或黄疸。文献中没有发表过阿瑞匹坦导致明显临床肝损伤的确凿病例，因此，如果阿瑞匹坦或fosaprepitant导致严重肝损伤，这种情况必须极为罕见，甚至可能根本不会发生。

In pre-registration clinical trials of aprepitant, serum aminotransferase elevations occurred in 6% of treated patients compared to 4.3% in controls receiving cancer chemotherapy. The aminotransferase elevations were transient, mild to moderate in severity, and not associated with symptoms or jaundice. There have been no convincing cases of clinically apparent liver injury attributable to aprepitant published in the literature and thus, significant liver injury from aprepitant or fosaprepitant must be exceeding rare if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 肝毒性

化疗初期周期后血清转氨酶升高。

Serum aminotransferase elevations following initial cycles of chemotherapy occurred in

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物的名称:阿瑞匹坦

Compound:aprepitant

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度大约为60至65%。

The mean absolute oral bioavailability of aprepitant is approximately 60 to 65%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿瑞吡坦主要通过代谢消除；阿瑞吡坦不由肾脏排泄。阿瑞吡坦会排入大鼠的乳汁中。目前尚不清楚这种药物是否会排入人乳。

Aprepitant is eliminated primarily by metabolism; aprepitant is not renally excreted. Aprepitant is excreted in the milk of rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

70升

70 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

显然血浆清除率=62-90 mL/min

Apparent plasma cl=62-90 mL/min

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934990002
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3
• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 危险类别码：
  R20/21/22,R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C冷冻库

制备方法与用途

根据提供的信息，我们可以总结出关于阿瑞吡坦的关键点：

合成方法

1. 丁军的合成方法：使用2-(R)-[1-(R)-[3,5-双(四氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(R)樟脑磺酸盐和碳酸钾溶于二甲基甲酰胺，在特定温度下加入3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的二甲基甲酰胺溶液，搅拌后加水冷却。过滤、洗涤、干燥得到阿瑞吡坦。

   • 参考文献: [1]丁军. 化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究[D].济南大学,2016.

2. 袁明勇的研究：具体方法未详细说明，但提及阿瑞吡坦有多种合成路线。

3. 聂映等人的研究：

   • 采用异丙醇结晶和L-(-)-樟脑-10-磺酸拆分的方法获得单一手性化合物。

   • 参考文献: [4]聂映,毕小玲,尤启冬. 阿瑞吡坦[J]. 中国新药杂志,2006,(03):238-239.

药理作用

1. 作用机制：

   • 阻断NK-1受体，与P物质的作用结合。
   • 可通过血脑屏障占领大脑中的NK-l受体，具有选择性和高亲和性。

2. 临床效果：

   • 用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。
   • 与其他药物（如5-HT3受体阻滞剂、地塞米松）合用时能提高止吐效果。

药物不良反应

• 常见：厌食、虚弱、疲劳、便秘、腹泻、恶心呕吐等，发生率在10%～18%之间。
• 其他：打嗝、心动过速、肌无力、皮疹、低血钾、焦虑症等。

禁忌证

• 对阿瑞吡坦过敏者禁用。
• 服用匹莫齐特、特非那定、阿司咪哇和西沙必利者禁用。

注意事项

• 不推荐长期使用，因缺乏长期安全性的研究数据。

生产方法

美国FDA批准其用于预防化疗相关的恶心和呕吐。该药物是一种抗肿瘤药。

综上所述，阿瑞吡坦的主要作用机制是通过阻断NK-1受体来治疗化疗引起的恶心与呕吐，并且可以通过与其他止吐药物联用提高疗效。