阿瑞匹坦非对映异构体2R3R1R | 380499-06-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 阿瑞匹坦非对映异构体2R3R1R
• 英文名称: (2R,3R)-2-[(1R)-1-(3,5-bis-trifluoro-methylphenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine
• 英文别名: (2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine
• CAS: 380499-06-9
• 化学式: C₂₀H₁₈F₇NO₂
• 分子量: 437.357
• InChiKey: AFBDSAJOMZYQAI-HWOJHCLVSA-N

物化性质

• 沸点：
  387.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿瑞匹坦非对映异构体2R3R1R 在 5percent Pd/C N-氯代丁二酰亚胺 、 氢气 、 potassium carbonate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0 ℃ 、275.8 kPa 条件下， 反应 5.5h， 生成 阿瑞吡坦
  参考文献：
  名称：

  通过立体选择性路易斯酸催化的反式缩醛化反应，对有效的人NK-1受体拮抗剂aprepitant进行实用的不对称合成。

  摘要：

  描述了高效化合物P（SP）受体拮抗剂aprepitant（1）的简化合成方法。对映体纯的恶嗪酮16原料是通过新型的结晶诱导的动态拆分过程合成的。16转化为倒数第二个中间体顺式-仲胺9的特征在于手性醇3与三氯乙酰亚氨酸酯18的高度立体选择性路易斯酸催化的反式缩醛化，然后反转吗啉环上相邻的手性中心。合成9的六步过程以极高的总收率（81％）且仅需两次分离即可完成。

  DOI：

  10.1021/jo0203793
• 作为产物：
  描述：

  4-氟苯基溴化镁 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 碳酸氢钠 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 阿瑞匹坦非对映异构体2R3R1R
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g

文献信息

• A convergent approach to the synthesis of aprepitant: a potent human NK-1 receptor antagonist
  作者：Chandrashekar R. Elati、Naveenkumar Kolla、Srinivas Gangula、Anitha Naredla、Pravinchandra J. Vankawala、Muttu L. Avinigiri、Subrahmanyeswararao Chalamala、Venkatraman Sundaram、Vijayavitthal T. Mathad、Apurba Bhattacharya、Rakeshwar Bandichhor

  DOI：10.1016/j.tetlet.2007.09.051

  日期：2007.11

  neurokinin-1 (NK-1) receptor, is described. The synthetic procedure starts from p-fluorobenzaldehyde to access the racemic morpholinone 2 via a modified Strecker synthesis and utilizes a diastereomeric salt resolution technique to accomplish the synthesis of 1 in enantiomerically pure form and good yield.

  对映体纯的5-[[2- [1- [3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-（4-氟苯基）吗啉-4-基]甲基] -1,2-的简单收敛方法描述了二氢-1,2,4-三唑-3-酮1，一种有效的人类神经激肽-1（NK-1）受体的口服活性拮抗剂。合成过程从对氟苯甲醛开始，通过改进的Strecker合成方法获得外消旋吗啉酮2，并利用非对映异构体盐拆分技术完成对映体纯形式和高收率的1的合成。
• [EN] PREPARATION OF MORPHOLINE DERIVATIVES<br/>[FR] PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE MORPHOLINE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2009106486A1

  公开（公告）日：2009-09-03

  This invention relates to processes and intermediates for the stereoselective morpholine derivatives. The invention in particular allows the stereoselective preparation of the drugs aprepitant and fosaprepitant.

  这项发明涉及用于立体选择性吗啡啶衍生物的过程和中间体。具体而言，该发明允许对药物阿普瑞坦和磷酸阿普瑞坦进行立体选择性制备。
• 阿瑞匹坦中间体的制备方法
  申请人：中山奕安泰医药科技有限公司

  公开号：CN112174909B

  公开（公告）日：2022-05-03

  本发明涉及一种阿瑞匹坦中间体的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：混合具有式1所示结构的化合物、手性催化剂、酸和溶剂，搅拌，制备具有式2所示结构的化合物；所述手性催化剂具有式(I)所示的结构。该方法收率、纯度和手性纯度均较高，且对环境友善。
• Synthesis of All Enantiomerically Pure Diastereomers of Aprepitant
  作者：Srinivas Gangula、Chandrashekhar R. Elati、Satish Varma Mudunuru、Anitha Nardela、Ashok Dongamanti、Apurba Bhattacharya、Rakeshwar Bandichhor

  DOI：10.1080/00397910903221084

  日期：2010.7.12

  Syntheses of all eight enantiomerically pure diastereomers of aprepitant and assignment of absolute configuration at newly generated stereocenters by NMR and x-ray crystallographic analysis were achieved.

  阿瑞匹坦的所有八种对映体纯非对映异构体的合成以及通过 NMR 和 X 射线晶体学分析在新生成的立体中心处分配绝对构型都实现了。
• [EN] NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF HIGHLY PURE APREPITANT OR FOSAPREPITANT<br/>[FR] NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION D'APRÉPITANT OU DE FOSAPRÉPITANT DE PURETÉ ÉLEVÉE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2012146692A1

  公开（公告）日：2012-11-01

  The invention provides a salt, preferably in crystalline form, of (2R,3S)-2-[(R)-1-(3,5-Bis- trifluoromethylphenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine (BFM2) with a Ο,Ο'-substituted tartaric acid derivative. Furthermore, a composition comprising said salt is provided. In another embodiment, a process for the preparation of said salt or said composition is provided. In a further embodiment, a process for the preparation of aprepitant or fosaprepitant is provided. One embodiment refers to the use of a salt or a composition according to the invention for the preparation of aprepitant or fosaprepitant. A further embodiment refers to aprepitant or fosaprepitant obtained or obtainable according to the process according to the invention. A further embodiment refers to a composition comprising aprepitant or fosaprepitant obtained or obtainable according to the process of the invention, preferably for use as a medicament (Formula (A)).

  本发明提供了一种(2R，3S)-2-[(R)-1-(3,5-双三氟甲基苯基)乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啡啶（BFM2）与Ο，Ο'-取代的酒石酸衍生物形成的盐，优选为结晶形式。此外，还提供了一种包含该盐的组合物。在另一实施例中，提供了制备该盐或该组合物的方法。在进一步的实施例中，提供了制备阿普利汀或福沙普利汀的方法。一个实施例涉及使用根据本发明的盐或组合物制备阿普利汀或福沙普利汀。另一个实施例涉及根据本发明的方法获得或可获得的阿普利汀或福沙普利汀。另一个实施例涉及包含根据本发明的方法获得或可获得的阿普利汀或福沙普利汀的组合物，优选用作药物（式（A））。