培高利特 | 66104-22-1

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗震颤麻痹药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 培高利特
• 中文别名: 培高利得；D-6-正丙基-8Β-甲硫基甲基麦角灵；普果立得
• 英文名称: pergolide
• 英文别名: D-6-n-propyl-8β-methylmercaptomethylergoline；(6aR,9R,10aR)-9-(methylthiomethyl)-7-propyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolone；(8β)-8-((methylthio)methyl)-6-propylergoline；8β-methylthiomethyl-6-propylergoline；pergolide mesylate；(6aR,9R,10aR)-9-(methylsulfanylmethyl)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline
• CAS: 66104-22-1
• 化学式: C₁₉H₂₆N₂S
• mdl: MFCD00867357
• 分子量: 314.495
• InChiKey: YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N

物化性质

• 熔点：
  207.5 °C
• 沸点：
  491.3±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.124±0.06 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  5.84e-04 g/L
• 碰撞截面：
  177.9 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 稳定性/保质期：
  甲磺酸培高利特(Pergolide Mesylate)：C19H26N2S·CH4O3S，[66104-23-2]。该物质为结晶状，熔点在225℃（分解）和258～260℃之间。其紫外吸收最大值分别为： - 在水中：279nm（ε6385） - 在甲醇中：280nm（ε6980） - 在无水乙醇中：281nm（ε6993） 在二甲基甲酰胺中的旋光度为[α]D20 -18.0°～-23.0°，pKa值在66%的二甲基甲酰胺中为7.8。 该化合物难溶于二甲基甲酰胺或甲醇，微溶于水、0.01mol/L盐酸、氯仿、乙腈、二氯甲烷或无水乙醇，并极微溶于丙酮。在0.1mol/L氢氧化钠、0.1mol/L盐酸或乙醚中的溶解度几乎可以忽略。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.578
• 拓扑面积：
  44.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

广泛肝性。

Extensively hepatic.

来源:DrugBank

代谢

Pergolide undergoes extensive first-pass hepatic metabolism and its metabolites are excreted mainly in the urine. (A2932) Route of Elimination: The major route of excretion is the kidney. Half Life: 27 hours 普拉克索经过广泛的首次通过肝脏代谢，其代谢物主要在尿液中排出。(A2932) 消除途径：主要的排泄途径是肾脏。 半衰期：27小时

Pergolide undergoes extensive first-pass hepatic metabolism and its metabolism are excreted mainly in the urine. (A2932) Route of Elimination: The major route of excretion is the kidney. Half Life: 27 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

多巴胺D2受体是一种与Gi蛋白相关的7跨膜G蛋白偶联受体。在乳糖生成细胞中，多巴胺D2受体的刺激会导致腺苷酸环化酶的抑制，从而降低细胞内cAMP浓度并阻止IP3依赖性释放细胞内储存的Ca2+。细胞内钙离子水平的降低也可能通过抑制电压门控钙通道的钙流入来实现，而不是通过抑制腺苷酸环化酶。此外，受体激活还阻止了p42/p44 MAPK的磷酸化并降低了MAPK/ERK激酶的磷酸化。MAPK的抑制似乎是通过c-Raf和B-Raf依赖性抑制MAPK/ERK激酶来介导的。多巴胺刺激垂体释放生长激素是通过减少细胞内钙通过电压门控钙通道的流入，而不是通过腺苷酸环化酶的抑制来实现的。在黑质纹状体通路中刺激多巴胺D2受体可以改善运动障碍患者的协调肌肉活动。 生物碱类化合物已经显示出对5-HT1和5-HT2血清素受体、D1和D2多巴胺受体以及α-肾上腺素受体有显著的亲和力。这可能导致多种不同的效果，包括血管收缩、抽搐和幻觉。培高利特是一种强效的多巴胺受体激动剂。它直接刺激黑质纹状体系统中D1和D2受体位点的突触后多巴胺受体。这可以减少与帕金森病相关的运动并发症。认为5-HT2B和5-HT1B受体的激动是与培高利特使用相关的心脏瓣膜纤维化反应和心脏瓣膜疾病的原因。(A365, A2933, A2934, A2914, A2915, A2916)

The dopamine D₂ receptor is a 7-transmembrane G-protein coupled receptor associated with G_i proteins. In lactotrophs, stimulation of dopamine D₂ receptor causes inhibition of adenylyl cyclase, which decreases intracellular cAMP concentrations and blocks IP3-dependent release of Ca²⁺ from intracellular stores. Decreases in intracellular calcium levels may also be brought about via inhibition of calcium influx through voltage-gated calcium channels, rather than via inhibition of adenylyl cyclase. Additionally, receptor activation blocks phosphorylation of p42/p44 MAPK and decreases MAPK/ERK kinase phosphorylation. Inhibition of MAPK appears to be mediated by c-Raf and B-Raf-dependent inhibition of MAPK/ERK kinase. Dopamine-stimulated growth hormone release from the pituitary gland is mediated by a decrease in intracellular calcium influx through voltage-gated calcium channels rather than via adenylyl cyclase inhibition. Stimulation of dopamine D₂ receptors in the nigrostriatal pathway leads to improvements in coordinated muscle activity in those with movement disorders. Ergoline alkaloids have been shown to have the significant affinity towards the 5-HT1 and 5-HT2 serotonin receptors, D1 and D2 dopamine receptors, and alpha-adrenergic receptors. This can result in a number of different effects, including vasoconstriction, convulsions, and hallucinations. Pergolide is a potent dopamine receptor agonist. It directly stimulates post-synaptic dopamine receptors at both D1 and D2 receptor sites in the nigrostriatal system. This can reduce the motor complications associated with Parkinson's. Agonism of 5-HT2B and 5-HT1B receptors is believed to be responsible for the fibrotic reactions and cardiac valvular disease associated with pergolide use. (A365, A2933, A2934, A2914, A2915, A2916)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

培高利特据报道会在一小部分患者中引起血清转氨酶升高，但这些异常通常轻微，无症状，且即使不调整剂量也会自行限制。此外，培高利特在一些临床明显的急性肝损伤案例中被涉及，但其发生的频率、严重程度、临床特征和酶升高的典型模式尚未被确定。因此，培高利特可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因。

Pergolide has been reported to cause serum aminotransferase elevations in a small proportion of patients, but these abnormalities are usually mild, asymptomatic and self-limiting even without dose adjustment. In addition, pergolide has been implicated in a small number of cases of clinically apparent, acute liver injury, but the frequency, severity, clinical characteristics and typical pattern of enzyme elevations have not been characterized. Thus, pergolide is may be a rare cause of clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：培高利特

Compound:pergolide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

大量的物质可能被吸收（生物利用度的证据仍然缺乏）。

Significant amount may be absorbed (evidence on bioavailability still lacking).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

主要排泄途径是肾脏。

The major route of excretion is the kidney.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 储存条件：
  -20°C下保存；避免加热

制备方法与用途

适应症

用于原发性帕金森病或脑炎后帕金森综合征，通常作为左旋多巴、美多巴或信尼麦的辅助用药。

化学性质

甲磺酸培高利特（Pergolide Mesylate）是一种固体化合物，熔点为206-209℃。其化学式为C19H26N2S·CH4O3S，[66104-23-2]。结晶形态的甲磺酸培高利特熔点为225℃（分解）；熔点在258～260℃之间。

其紫外吸收最大值在水中的波长为279nm (ε6385)，在甲醇中为280nm (ε6980)，无水乙醇中为281nm (ε6993)。其比旋度[α]D20 在10mg/ml的二甲基甲酰胺中为-18.0°～-23.0°。pKa值在66% 二甲基甲酰胺中的测定为7.8。

该化合物难溶于二甲基甲酰胺或甲醇，微溶于水、0.01mol/L 盐酸、氯仿、乙腈、二氯甲烷或无水乙醇，极微溶于丙酮，并几乎不溶于0.1mol/L 氢氧化钠、0.1mol/L 盐酸或乙醚。

用途

作为合成的麦角灵类药物，甲磺酸培高利特是一种新型多巴胺能激动剂，其作用更强且具有长效性。它可与左旋多巴、卡比多巴联合使用，治疗帕金森病。此外，它也可用作抗震颤麻痹药，辅助治疗帕金森病。

生产方法

甲磺酸培高利特的合成步骤如下：

1. 将25g 甲硫醇溶解在200ml二甲基乙酰胺中，并冰浴冷却至约0℃。分批加入14.4g 50% 的氢化钠，形成甲基硫化钠。
2. 在室温下向上述溶液中加入10.9g 化合物(Ⅲ)的60ml二甲基乙酰胺溶液，并在氮气保护下搅拌1h。加水稀释后，用乙酸乙酯萃取水层，再用水和饱和氯化钠洗涤并干燥。
3. 蒸发溶剂后得到含培高利特的产品，通过薄层层析（TLC）检测只有一斑点；最终含培高利特6.9g，熔点为206～209℃（分解）。
4. 将剩余物悬浮于100ml沸甲醇中，并加入含有1.6ml 甲磺酸的10ml甲醇溶液。冷却后过滤所得结晶产物，最终得到6.0g 甲磺酸培高利特，熔点为255℃（分解）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  培高利特 在 氢氧化钾 、 potassium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 1-[6'-propyl-8β'-(methylthiomethyl)ergoline-1'-yl-]-6-[8β''-(methylthiomethyl)ergoline-6''-yl]-hexane
  参考文献：
  名称：

  Semisynthetic Dimers of Antiparkinsonic Ergot Alkaloids

  摘要：

  1,1-Linked dimers of semisynthetic ergoline alkaloids with antiparkinsonic activity were prepared in 60 - 63% yield from the parent compounds (pergolide, terguride) by action of alpha,omega -dihalogenalkanes in DMSO/KOH. N-1-omega -Halogenalkyl pergolide and terguride precursors were used for the synthesis of non-symmetric dimers. N-6 Alkylation was achieved (yield 18 - 28%) using 1,6-dihalogenohexane in DMF/K2CO3.

  DOI：

  10.3987/com-01-9180
• 作为产物：
  描述：

  D-6-propyl-8β-hydroxymethylergoline 在 吡啶 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 培高利特
  参考文献：
  名称：

  Simple and selective one-pot replacement of the N-methyl group of tertiary amines by quaternization and demethylation with sodium sulfide or potassium thioacetate: an application to the synthesis of pergolide

  摘要：

  该论文描述了一种温和、选择性且迅速的三级胺N-甲基被其他烷基替换的方法，通过简单的单锅法实现。这一转变通过在环丁砜中制备适当的季铵盐，并现场用硫化钠或硫代乙酸钾处理即可轻松实现。该方案成功应用于将二氢麦角胺、右美沙芬和劳丹诺新（作为麦角和鸦片N-甲基生物碱的模型）转化为各种N-烷基类似物。

  DOI：

  10.1039/b104843k

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• 4' SUBSTITUTED COMPOUNDS HAVING 5-HT6 RECEPTOR AFFINITY
  申请人：Dunn Robert

  公开号：US20080318941A1

  公开（公告）日：2008-12-25

  The present disclosure provides compounds having affinity for the 5-HT 6 receptor which are of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , B, D, E, G, Q, x and n are as defined herein. The disclosure also relates to methods of preparing such compounds, compositions containing such compounds, and methods of use thereof.

  本公开提供了具有亲和力的化合物，其对5-HT 6 受体具有亲和力，其化学式为（I）： 其中R1、R2、R5、R6、B、D、E、G、Q、x和n如本文所定义。本公开还涉及制备这种化合物的方法、含有这种化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。
• HETEROBICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20130225552A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  Heterobicyclic compounds of Formula (I): or a pharmaceutically-acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, as defined in the specification, and compositions containing them, and processes for preparing such compounds. Provided herein also are methods of treating disorders or diseases treatable by inhibition of PDE10, such as obesity, non-insulin dependent diabetes, schizophrenia, bipolar disorder, obsessive-compulsive disorder, Huntington's Disease, and the like.

  Formula (I)的杂环化合物： 或其药用可接受的盐、互变异构体或立体异构体，如规范中所定义，并含有它们的组合物，以及制备这种化合物的方法。本文还提供了通过抑制PDE10来治疗由此可治疗的疾病或疾病的方法，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、躁郁症、强迫症、亨廷顿病等。

表征谱图