培马贝特 | 848259-27-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 培马贝特
• 英文名称: pemafibrate
• 英文别名: (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid；(R)-K-13675；(R)-2-[3-({benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino}methyl)phenoxy]butanoic acid；(2R)-2-[3-({1,3-benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino}methyl)phenoxy]butanoic acid；(2R)-2-[3-[[1,3-benzoxazol-2-yl-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl]phenoxy]butanoic acid
• CAS: 848259-27-8
• 化学式: C₂₈H₃₀N₂O₆
• 分子量: 490.556
• InChiKey: ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N

物化性质

• 熔点：
  98-99 °C(Solv: ethyl acetate (141-78-6); heptane (142-82-5))
• 沸点：
  676.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.250±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  94.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

PPARα调节剂——佩玛贝特 佩玛贝特简介

佩玛贝特（Pemafibrate）是由日本兴和株式会社开发的一种新型、高选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）调节剂。该药物于2017年7月在日本上市，并在2023年6月推出缓释片新剂型。与现有药物相比，佩玛贝特对PPARα的选择性更高，有望带来更佳的疗效和安全性。除了主要用于治疗高脂血症，佩玛贝特还在非酒精性脂肪肝、高胆固醇血症和原发性胆汁性胆管炎等适应症方面展现出潜力。

产品特点 高效降脂

佩玛贝特片能有效降低甘油三酯（TG）水平，降幅可达50%，显著优于其他降脂药物如omega-3。尽管omega-3可使TG下降约20%；同时还能提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），有助于全面改善血脂状况。

安全性好

作为高选择性PPAR-α调节剂，佩玛贝特具有更低的剂量和更好的安全性。与传统的贝特类药物相比，其不良反应发生率显著降低，是这些药物的理想替代品。此外，佩玛贝特可以与他汀类药物联合使用，为需要联合降脂治疗的患者提供更多选择。

适应症广泛

佩玛贝特不仅适用于高甘油三酯血症患者，还适用于家族性高脂血症等血脂异常患者。其广泛的适应症能够惠及更多患者，并从这种新型降脂药物中获益。

长期效果持续

佩玛贝特的降脂效果是长期且持久的，有助于患者长期稳定地控制血脂水平，从而降低心血管事件的风险。

用途与作用机制

佩玛贝特是一种选择性过氧化物酶体增值物活化受体α（PPARα）调节剂。2期临床研究显示，相比于非诺贝特等PPARα激动剂，佩玛贝特在降低甘油三酯和提升HDL胆固醇方面具有更大的优势，并且脱靶效应较少。

作用机制

佩玛贝特对PPARα的选择性比非诺贝特高2500倍，在降低TG方面的效果不亚于非诺贝特。与常用的omega-3脂肪酸（可降低约20%的TG）相比，佩玛贝特能够使TG水平下降高达50%。多项临床研究证实了佩玛贝特在降低空腹血清TG、增加HDL-C方面的显著效果及其持续性的长期作用。

2022年发表于《新英格兰医学杂志》上的PROMINENT试验结果显示，在合并2型糖尿病、轻中度升高的甘油三酯（200-499mg/dl）、偏低的HDL-C水平（≤40mg/dl）且接受他汀类药物治疗的患者中，佩玛贝特与安慰剂相比可显著降低中位TG水平至26.2%，并对其他血脂参数产生有益影响。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	(R)-3-[3-({benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino}methyl)phenoxy]dihydrofuran-2(3H)-one	916515-10-1	C28H28N2O6	488.54
  ——	n-butyl (R)-2-[3-[[benzoxazol-2-yl-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl]phenoxy]butanoate	907192-61-4	C32H38N2O6	546.664
  ——	3-({benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino}methyl)phenol	848260-89-9	C24H24N2O4	404.466

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  培马贝特 在 三溴化硼 、 caesium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (R)-2-(3-((benzo[d]oxazol-2-yl(3-(4-(methoxy-d3)phenoxy)propyl)amino)methyl)phenoxy)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  CN115991682

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-巯基苯并恶唑 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 培马贝特
  参考文献：
  名称：

  设计和合成高效和选择性的人类过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂。

  摘要：

  苯并恶唑，苯氧基烷基侧链和苯氧基丁酸的组合被确定为高度有效和选择性的人类过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARalpha）激动剂。描述了代表性化合物的合成，结构-活性关系（SAR）研究和体内活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2007.05.066

文献信息

• Enantioselective Synthesis of the PPARα Agonist (<i>R</i>)-K-13675 via (<i>S</i>)-2-Hydroxybutyrolactone
  作者：Yukiyoshi Yamazaki、Takaaki Araki、Minoru Koura、Kimiyuki Shibuya

  DOI：10.1055/s-2008-1032123

  日期：——

  Enantioselective synthesis of enantiomerically pure PPARα agonist (R)-K-13675 can be achieved starting from (S)-2-hydroxybutyrolactone. An important intermediate, 2-(aryloxy)butyrolactone, was prepared by reaction of the phenol with (S)-2-hydroxybutyrolactone in excellent yield without loss of enantiomeric purity using the Mitsunobu reaction, followed by conversion into the 2-(aryloxy)butanoic acid via the 2-(aryloxy)-4-iodobutanoate by cleavage of the lactone on exposure to iodotrimethylsilane, followed by hydrogenolysis and hydrolysis.

  从(S)-2-羟基丁内酯出发，可以实现手性纯PPARα激动剂(R)-K-13675的对映选择性合成。重要中间体2-(芳氧基)丁内酯是通过米氏反应将酚与(S)-2-羟基丁内酯反应制备的，产率高且不损失对映纯度，随后通过2-(芳氧基)-4-碘丁酸酯的裂解、氢解脱保护和水解转化为2-(芳氧基)丁酸。
• PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR AGONISTS
  申请人：City of Hope

  公开号：US20190077774A1

  公开（公告）日：2019-03-14

  Disclosed herein, inter alia, are compositions and methods useful for treating liver diseases and metabolic diseases.

  在此披露的内容包括用于治疗肝脏疾病和代谢性疾病的组合物和方法。
• Method for Improving Optical Purity of 2-Hydroxycarboxylic Acid or Derivative Thereof
  申请人：KOWA COMPANY, LTD.

  公开号：US20160060203A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  To provide a method for improving optical purity of an optically active 2-hydroxycarboxylic acid or a derivative thereof, which is useful as a raw material in the manufacture of medicines, agrochemicais, and industrial products. The method of the invention for improving purity of a hydroxycarboxylic acid of the following formula (1a) or (1b) or a derivative thereof includes the steps of reacting the hydroxycarboxylic acid of the following formula (1a) or (1b) with at least one optically inactive base selected from the group consisting of an alkali metal, alkoxide and a secondary amine in the presence of a solvent and, subsequently, performing recrystallization, to thereby form a hydroxycarboxylic acid salt of the following formula (IIIa) or (IIIb): wherein R 1 represents a C 1-8 alkyl group, and R 2 represents an alkali metal or a secondary amine.

  提供一种改善光学纯度的方法，用作药品、农药和工业产品的原料，该方法用于改善下列式（1a）或（1b）的羟基羧酸或其衍生物的纯度，包括以下步骤：将下列式（1a）或（1b）的羟基羧酸与所述溶剂中的所述碱金属、碱金属醇盐和二级胺中至少一种选择的光学不活性碱反应，随后进行再结晶，从而形成下列式（IIIa）或（IIIb）的羟基羧酸盐：其中R1代表C1-8烷基基团，R2代表碱金属或二级胺。
• A practical synthesis of the PPARα agonist, (R)-K-13675, starting from (S)-2-hydroxybutyrolactone
  作者：Yukiyoshi Yamazaki、Takaaki Araki、Minoru Koura、Kimiyuki Shibuya

  DOI：10.1016/j.tet.2008.06.049

  日期：2008.8

  A practical synthesis of optically pure PPARα agonist, (R)-K-13675, is described. This process is based on the use of (S)-2-hydroxybutyrolactone, which can be transformed into the requisite n-butyl (S)-2-hydroxybutanoate in an efficient manner. A key reaction is the etherification between the phenol and n-butyl (S)-2-trifluoromethanesulfonyloxybutanoate to give the phenyl ether in excellent yield without

  描述了光学纯的PPARα激动剂（R）-K-13675的实用合成。该方法基于使用（S）-2-羟基丁内酯，其可以以有效方式转化为所需的（S）-2-羟基丁酸正丁酯。关键反应是苯酚与（S）-2-三氟甲磺酰氧基丁酸正丁酯之间的醚化反应，以优异的收率得到苯醚，而不会损失光学纯度。
• OPTICALLY ACTIVE PPAR-ACTIVATING COMPOUND INTERMEDIATE AND METHOD FOR PRODUCING SAME
  申请人：Yamazaki Yukiyoshi

  公开号：US20090023944A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  The present invention provides a production intermediate for compound (A-1) and a method for producing the intermediate at high yield and high optical yield. The present invention provides a method for producing compound (3) characterized in that compound (1) is reacted with compound (2) in the presence of a base. (wherein R represents a C1 to C6 alkyl group or a C7 to C8 aralkyl group).

  本发明提供了化合物(A-1)的生产中间体以及制备该中间体的高产率和高光学产率的方法。本发明提供了一种制备化合物(3)的方法，其特征在于在碱的存在下，化合物(1)与化合物(2)反应。(其中R代表C1到C6烷基或C7到C8芳基烷基)。