阿卡地新 | 2627-69-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 糖类化合物 - 单糖
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 咪唑核糖核苷和核糖核苷酸
• 中文名称: 阿卡地新
• 中文别名: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-Β-D-呋喃核糖苷；氨鲁米特；阿卡地辛；5-氨基咪唑-4-甲酰胺盐酸盐；5-氨基-1-BETA-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-beta-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺
• 英文名称: AICA riboside
• 英文别名: AICAR；5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside；acadesine；5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide；5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside；5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside；5-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]imidazole-4-carboxamide
• CAS: 2627-69-2
• 化学式: C₉H₁₄N₄O₅
• 分子量: 258.234
• InChiKey: RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N

物化性质

• 熔点：
  214-215 °C
• 沸点：
  726.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.06±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O: >10 mg/mL
• 最大波长(λmax)：
  265nm(NaOH)(lit.)
• 碰撞截面：
  152 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  157
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 蛋白质结合

微不足道（大约1%）

Negligible (approximately 1%)

来源:DrugBank

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P305 + P351 + P338

制备方法与用途

用途

AICAR是一种核苷类似物，能够进入核苷库，并在ATP分解期间显著增加腺苷水平。腺苷调节剂（ARAs）被认为具有治疗心肌缺血的心脏保护潜力。

定义

1-核糖基咪唑甲酰胺，其中甲酰胺基位于咪唑环的4位，并在5位进一步被氨基取代。AICAR是嘌呤核苷类似物和AMP激活蛋白激酶（AMPK）的激活剂，用于治疗急性淋巴细胞白血病，并且据报道具有心脏保护作用。

腺苷调节剂

阿卡地新是腺苷调节剂这一新型化合物的原型。阿卡地新是一种进入肌细胞的嘌呤核苷类似物，在磷酸化为ZMP（AICA核糖核苷酸）后进一步代谢为肌苷单磷酸酯（AMP、ATP和鸟嘌呤三磷酸膦酸酯的合成中间体）。一些研究支持并认为阿卡地新可能是心肌ATP合成的底物，从而导致心肌ATP补充。尽管如此，其他研究却提出了相反的观点。由于腺苷可能作为心肌ATP合成的前体，阿卡地新被提出作为一种潜在的心肌保护药物，尤其是在考虑心肌ATP耗竭与细胞死亡之间的联系时。

生物活性

AICAR（Acadesine, NSC105823, AICA Riboside）是AMPK的激活剂，通过引起ZMP积累来模拟AMP对AMPK和AMPKK的刺激作用。AICAR还能够诱导线粒体自噬。

靶点

• AMPK (Cell-free assay)
• AMPKK (Cell-free assay)

体外研究

Acadesine（500 μM）治疗30-40分钟后增加离体肝细胞提取物中的ZMP，在大约4 nmol/g下保持相对的稳定。Acadesine在15分钟内引起大鼠肝细胞中短暂的AMPK活化（12倍），以及脂肪细胞中的AMPK激活（2-3倍）。而不影响ATP、ADP或AMP水平。Acadesine显著抑制大鼠肝细胞中脂肪酸和甾醇合成，并且剂量依赖性地诱导B-CLL细胞凋亡，EC50为380 μM。在0.5 mM浓度下，Acadesine使20个典型患者的B-CLL细胞的细胞活性从68%降低到26%，并诱导caspase活化和细胞色素C从线粒体中释放。Acadesine的摄取和磷酸化是诱导细胞凋亡和AMPK激活所必需的。尽管在高浓度下对来自B-CLL患者的T细胞影响不大，但在0.5 mM时显著减少了B细胞活性。此外，Acadesine引起K562、LAMA-84和JURL-MK1中细胞代谢减少，并且能够有效杀死携带T315I-BCR-ABL突变体的耐imatinib的K562细胞和Ba/F3细胞。Acadesine的作用会被GF109203X 和Ro-32-0432废止，其分别是经典的和新的PKCs抑制剂。因此，Acadesine引起K562细胞中几种PKC亚型的重新排列和激活。在第10天时剂量依赖性地抑制了K562集落形成，在0.25 mM下即可检测到生长抑制作用，而在2.5 mM下的最大抑制作用更为显著。此外，Acadesine在体外引起了LPS刺激的中性粒细胞中CD18表达减少，并且在血液中平均抑制率为61%。

体内研究

在小鼠K562细胞异种移植模型中，Acadesine（50 mg/kg）显著减少了肿瘤形成。在猪体内，Acadesine（10 mg/kg）引起了稳定血液动力学所需的液体增加。此外，在猪体内，Acadesine（10 mg/kg）抑制了肺毛细血管中的LPS诱导的蛋白质渗透，并抑制了恒定呼吸容积下吸入压峰值以及无效换气腔的增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿卡地新 在 sodium hydroxide 、 氨 、 碘甲烷 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 240.0h， 生成 鸟苷
  参考文献：
  名称：

  Conversion of ‘AICA-riboside’ into [¹⁵N]guanosines

  摘要：

  5-氨基-1-β-D-核糖基咪唑-4-羧酰胺（“AICA-核苷”，2）已被转化为[15N]鸟苷【标记在N-1（1b）或NH2（1c）】；核苷中嘧啶环的形成机制已被阐明。

  DOI：

  10.1039/c39860000901
• 作为产物：
  描述：

  9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1-((2-methoxyethoxy)methyl)-1,9-dihydro-6H-purin-6-one 在 sodium hydroxide 作用下， 反应 1.0h， 以74%的产率得到阿卡地新
  参考文献：
  名称：

  从肌苷轻松合成 AICAR

  摘要：

  5-Amino-1-β-D-ribofuranosylimidazole-4-carboxamide (AICAR; 1)（图 I）是由肌苷通过其 1-烷氧基甲基衍生物有效制备的。这些衍生物的稳定性使其能够通过柱色谱法（硅胶）进行纯化。该操作确保了1的高质量，通过衍生物的碱解以良好的收率获得了1。

  DOI：

  10.1055/s-2003-42455

文献信息

• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
  申请人：——

  公开号：US20010041726A1

  公开（公告）日：2001-11-15

  The present invention describes novel nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors and novel compositions comprising at least one nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitor, and, optionally, at least one compound that donates, transfers or releases nitric oxide, stimulates endogenous synthesis of nitric oxide, elevates endogenous levels of endothelium-derived relaxing factor or is a substrate for nitric oxide synthase, and/or optionally, at least one therapeutic agent, such as, steroids, nonsteroidal antiinflammatory compounds (NSAID), 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, leukotriene B 4 (LTB 4 ) receptor antagonists, leukotriene A 4 (LTA 4 ) hydrolase inhibitors, 5-HT agonists, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMGCoA) inhibitors, H antagonists, antineoplastic agents, antiplatelet agents, decongestants, diuretics, sedating or non-sedating anti-histamines, inducible nitric oxide synthase inhibitors, opioids, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, and mixtures thereof. The present invention also provides novel compositions comprising at least one parent COX-2 inhibitor and at least one nitric oxide donor, and, optionally, at least one therapeutic agent. The present invention also provides kits and methods for treating inflammation, pain and fever; for treating and/or improving the gastrointestinal properties of COX-2 inhibitors; for facilitating wound healing; for treating and/or preventing renal toxicity; and for treating and/or preventing other disorders resulting from elevated levels of cyclooxygenase-2.

  本发明描述了新颖的硝化和/或亚硝化环氧合酶2（COX-2）抑制剂以及包含至少一种硝化和/或亚硝化环氧合酶2（COX-2）抑制剂的新型组合物，以及可选地，至少一种捐赠、转移或释放一氧化氮、刺激内源性一氧化氮合成、提高内源性内皮源性舒张因子水平或是一氧化氮合酶底物的化合物，和/或可选地，至少一种治疗剂，如类固醇、非甾体抗炎化合物（NSAID）、5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂、白三烯B4（LTB4）受体拮抗剂、白三烯A4（LTA4）水解酶抑制剂、5-HT激动剂、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）抑制剂、H受体拮抗剂、抗肿瘤药物、抗血小板药物、解充血剂、利尿剂、镇静或非镇静抗组胺药、诱导型一氧化氮合酶抑制剂、阿片类药物、镇痛剂、幽门螺杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺素抑制剂以及其混合物。本发明还提供了包含至少一种母体COX-2抑制剂和至少一种一氧化氮供体的新型组合物，以及可选地，至少一种治疗剂。本发明还提供了用于治疗炎症、疼痛和发热的工具和方法；用于治疗和/或改善COX-2抑制剂的胃肠道特性；用于促进伤口愈合；用于治疗和/或预防肾毒性；以及用于治疗和/或预防由于环氧合酶-2水平升高而导致的其他疾病的工具和方法。
• Isolation and synthesis of 1-methylisoguanosine, a potent pharmacologically active constituent from the marine sponge
  作者：Ronald J. Quiann、Richard P. Gregson、Alan F. Cook、Robert T. Bartlett

  DOI：10.1016/s0040-4039(01)85558-1

  日期：1980.1

  A new pharmacologically active agent isolated from the marine sponge Tedania digitata has been identified as 1-methylisoguanosine (1) by spectral and degradative chemical methods and synthesis from a β-D-ribofuranosylimidazole (2).

  通过光谱和降解化学方法以及由β-D-呋喃呋喃基嘧啶咪唑（2）合成，从海生海绵满指藻（Tedania digitata）分离出的一种新药理活性剂已被鉴定为1-甲基异鸟苷（1）。
• Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
  申请人：Graziano P. Michael

  公开号：US20050096307A1

  公开（公告）日：2005-05-05

  The present invention provides compositions, therapeutic combinations and methods including: (a) at least one lipid modulating agent; and (b) at least one substituted azetidinone or substituted β-lactam sterol absorption inhibitor which can be useful for treating vascular conditions, diabetes, obesity and lowering plasma levels of sterols or 5α-stanols.

  本发明提供了包括以下内容的组合物、治疗组合和方法：(a)至少一种脂质调节剂；和(b)至少一种取代的噁唑烷酮或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，可用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖以及降低血浆中甾醇或5α-甾烷醇的水平。
• Combinations of substituted azetidinones and CB1 antagonists
  申请人：Veltri P. Enrico

  公开号：US20060069080A1

  公开（公告）日：2006-03-30

  The present invention provides compositions, therapeutic combinations and methods including: (a) at least one selective CB 1 antagonist; and (b) at least one substituted azetidinone or substituted β-lactam sterol absorption inhibitor which can be useful for treating vascular conditions, diabetes, obesity, metabolic syndrome and lowering plasma levels of sterols or 5α-stanols.

  本发明提供了包括以下内容的组合物、治疗组合和方法：(a)至少一种选择性CB1拮抗剂；和(b)至少一种取代的氮杂环丁烷或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，可用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征以及降低血浆中的甾醇或5α-甾烷醇水平。