咪唑立宾 | 50924-49-7

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 咪唑核糖核苷和核糖核苷酸
• 中文名称: 咪唑立宾
• 中文别名: 1-(β-D-呋喃核糖)-5-羟基咪唑-4-甲酰胺；5-羟基-1-beta-D-呋喃糖基-1H-咪唑-4-羧酰胺；优青糖苷；4-氨基甲酰基-1-β-D-呋喃核糖基-咪唑-5-酚盐
• 英文名称: mizoribine
• 英文别名: Bredinin；MZR；1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide
• CAS: 50924-49-7
• 化学式: C₉H₁₃N₃O₆
• 分子量: 259.219
• InChiKey: HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N

物化性质

• 熔点：
  >2000C
• 比旋光度：
  D27 -35° (c = 0.8 in H2O)
• 沸点：
  402.47°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4155 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（少许）、水（少许）
• 最大波长(λmax)：
  280nm(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.9
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S26,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R60,R36/37/38,R46,R61
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• RTECS号：
  NI3980000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H315,H319,H335,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P305 + P351 + P338,P308 + P313

制备方法与用途

咪唑立宾概述

咪唑立宾又称布雷青霉素、布累迪宁、咪唑糖苷、优青糖苷，是一种由日本学者从土壤中分离的子囊菌M-2166株培养滤液中提取的咪唑类核苷。它通过抑制嘌呤合成途径来发挥代谢作用，主要用于肾移植术前后抑制排斥反应，亦适用于肝移植及自身免疫性疾病。

作为免疫抑制剂，咪唑立宾具有显著的免疫抑制作用，这与它对嘌呤核苷酸合成的抑制以及增加糖皮质激素受体转录活性有关。1991年12月起在日本临床肾移植中应用，并在日本许多移植中心成为常规免疫抑制药物。近年来，我国也广泛将其用于肾移植抗排斥治疗。

相较于硫唑嘌呤，咪唑立宾的肝毒性及骨髓抑制作用较小，但其主要不良反应包括胃肠道不适、血液系统障碍和过敏症状，偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。

——ChemicalBook 的 Andy编辑整理

药理作用

咪唑立宾是一种咪唑核苷类抗代谢药。它作为前药，在细胞内磷酸化后发挥功效。通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）和单磷酸鸟嘌呤核苷合成酶（GMP），减少鸟苷酸的合成，从而抑制RNA、DNA合成，进而抑制淋巴细胞增殖及抗体产生，延长移植器官生存时间，并阻止细胞由G1期进入S期。由于淋巴细胞无法通过补救途径合成嘌呤，因此选择性抑制其活化。

此外，咪唑立宾还能干扰细胞因子受体的表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用，且其骨髓抑制作用较硫唑嘌呤轻微。口服生物利用度较低、个体差异大，血药浓度达峰时间为3～4小时。在体内各组织分布广泛，尤以肾和胃中含量最高，不易通过血脑屏障但可透过胎盘屏障，并少量进入乳汁。主要以原形经肾脏排泄，清除半衰期为2～5小时。

药效学

咪唑立宾能够抑制对胃移植的排斥反应，具有特异性的淋巴细胞增殖抑制药理效应，阻断各种有丝分裂因子引起的胚细胞样转变反应，延长移植器官寿命。通过抑制嘌呤合成过程中的肌苷酸至乌苷酸途径来抑制核酸合成。

不良反应

咪唑立宾常见骨髓抑制反应，包括白细胞、血小板及红细胞减少。其他不良反应还包括胃肠道症状、血液系统障碍和过敏反应，严重时可能出现骨髓功能抑制或急性肾功能衰竭。

体内与体外研究 体外研究

在所有测试条件下，咪唑立宾（1-50毫克/毫升）能够剂量依赖性地抑制T细胞增殖。该化合物导致细胞内GTP水平降低，当加入鸟苷到充满鸟嘌呤的核苷酸池时，这种抑制作用可被逆转。

体内研究

在大鼠模型中，咪唑立宾（5 或10毫克/千克）能够抑制尿白蛋白排泄，并减少肾小球硬化、肾间质纤维化和巨噬细胞浸润的发展。此外，该药物还能增加MCP-1, OPN以及TGF-β1 mRNA在未处理OLETF大鼠体内的表达。

分类与特性

类别: 有毒物质
毒性分级: 中毒
急性毒性: 口服 - 大鼠 LD50: 3100 毫克/公斤；腹腔 - 小鼠 LD50: 5000 毫克/公斤
可燃性危险特性: 热分解排出有毒氮氧化物气体
储运特性: 库房通风、低温、干燥
灭火剂: 水、泡沫、沙土、二氧化碳、干粉

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  咪唑立宾 在 四氮唑 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 11.67h， 生成 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-[3-oxo-5-O-(2,4,3-benzodioxaphosphepan-3-yl)-2,3-O-isopropylidene-β-D-ribofuranosyl]malonamide
  参考文献：
  名称：

  通过新型光化学咪唑环裂解反应合成布雷迪宁（米唑啉碱）（临床上有用的免疫抑制剂）的糖修饰类似物，这是关键步骤

  摘要：

  咪唑核苷bredinin（咪唑啉碱）是一种临床上有用的免疫抑制剂。 衍生化 通常的bredinin 核苷由于碱基部分的不寻常的两性离子结构，化学反应通常很麻烦。我们通过一种新型的光化学咪唑环裂解反应实现了bredinin 5'-修饰类似物的合成，这是关键步骤。当用高压汞灯照射2'，3'- O-异亚苄基内酯5在0.1 M AcOH中的溶液时，发生咪唑环裂解反应，以71％的产率得到2-氨基丙二酰胺核糖苷衍生物16。适当修饰16的5'-位置，然后与（EtO）3 CH缩合以重建咪唑随后是碱基部分。使用这种咪唑环裂解重建策略，一些生物学上重要的5'-修饰的布雷青霉素类似物，即，将5'-磷酸2中，5'-脱氧衍生物3，和5'- Ò -aminopropylcarbamate 4被有效地合成。

  DOI：

  10.1039/b005510g
• 作为产物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-carbamoyl-5-hydroxy-1H-imidazol-1-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl acetate 在 水 、 三氟乙酸 作用下， 反应 3.0h， 以61%的产率得到咪唑立宾
  参考文献：
  名称：

  A synthesis of bredinin (Mizoribine®) from an acyclic precursor

  摘要：

  Bredinin (4-carbamoyl-1-beta-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate, 1) was synthesised by the formation of a malonamate from 2,3-isopropylidene-D-ribofuranosylamine and ethyl malonyl chloride, followed by a sequence involving amination, via reduction of an oxime, heterocycle formation and then deprotection. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2011.09.085

文献信息

• [EN] ROR-GAMMA INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE ROR-GAMMA
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019063748A1

  公开（公告）日：2019-04-04

  The present invention relates to compounds of formula I and pharmaceutical compositions comprising compounds of formula I. Compounds of Formula I are useful in treatment of inflammatory, metabolic or autoimmune diseases which are mediated by RORy.

  本发明涉及公式I的化合物和包含公式I化合物的药物组合物。公式I的化合物在治疗由RORγ介导的炎症性、代谢性或自身免疫性疾病方面是有用的。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2015180612A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  Disclosed are novel retinoid-related orphan receptor gamma (RORγ) modulators and their use in the treatment of diseases mediated by RORγ.

  揭示了新型视黄醇相关孤儿受体γ（RORγ）调节剂及其在通过RORγ介导的疾病治疗中的应用。
• [EN] FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2017220431A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Novel fused pyrazole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  公开了式（I）的新型融合吡唑衍生物；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• Kinase inhibitors
  申请人：Amgen Inc.

  公开号：US20040116388A1

  公开（公告）日：2004-06-17

  The invention relates to inhibitors of enzymes that bind to ATP or GTP and/or catalyze phosphoryl transfer, compositions comprising the inhibitors, and methods of using the inhibitors and inhibitor compositions. The inhibitors and compositions comprising them are useful for treating disease or disease symptoms. The invention also provides for methods of making phosphoryl transferase inhibitor compounds, methods of inhibiting phosphoryl transferase activity, and methods for treating disease or disease symptoms.

  这项发明涉及与ATP或GTP结合并/或催化磷酸转移的酶的抑制剂，包括这些抑制剂的组合物，以及使用这些抑制剂和抑制剂组合物的方法。这些抑制剂和包含它们的组合物对治疗疾病或疾病症状是有用的。该发明还提供了制备磷酸转移酶抑制剂化合物的方法，抑制磷酸转移酶活性的方法，以及治疗疾病或疾病症状的方法。