bredinin | 50924-49-7

• 物质功能分类: 原料药 - 影响免疫功能药 - 免疫抑制药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 咪唑核糖核苷和核糖核苷酸
• 英文名称: bredinin
• 英文别名: (1S,3aR,4S,8aS,9R)-Decahydro-4,8,8-trimethyl-1,4-methanoazulene-9-methanol; Longifolyl Alcohol; Hydroxyjunipene；1-[(2R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide
• CAS: 50924-49-7
• 化学式: C₉H₁₃N₃O₆
• 分子量: 259.219
• InChiKey: HZQDCMWJEBCWBR-VKJDSPIKSA-N

物化性质

• 熔点：
  >2000C
• 比旋光度：
  D27 -35° (c = 0.8 in H2O)
• 沸点：
  402.47°C (rough estimate)
• 密度：
  1.4155 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（少许）、水（少许）
• 最大波长(λmax)：
  280nm(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.9
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  151
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S26,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R60,R36/37/38,R46,R61
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• RTECS号：
  NI3980000
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H315,H319,H335,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P305 + P351 + P338,P308 + P313

制备方法与用途

咪唑立宾概述

咪唑立宾又称布雷青霉素、布累迪宁、咪唑糖苷、优青糖苷，是一种由日本学者从土壤中分离的子囊菌M-2166株培养滤液中提取的咪唑类核苷。它通过抑制嘌呤合成途径来发挥代谢作用，主要用于肾移植术前后抑制排斥反应，亦适用于肝移植及自身免疫性疾病。

作为免疫抑制剂，咪唑立宾具有显著的免疫抑制作用，这与它对嘌呤核苷酸合成的抑制以及增加糖皮质激素受体转录活性有关。1991年12月起在日本临床肾移植中应用，并在日本许多移植中心成为常规免疫抑制药物。近年来，我国也广泛将其用于肾移植抗排斥治疗。

相较于硫唑嘌呤，咪唑立宾的肝毒性及骨髓抑制作用较小，但其主要不良反应包括胃肠道不适、血液系统障碍和过敏症状，偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。

——ChemicalBook 的 Andy编辑整理

药理作用

咪唑立宾是一种咪唑核苷类抗代谢药。它作为前药，在细胞内磷酸化后发挥功效。通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）和单磷酸鸟嘌呤核苷合成酶（GMP），减少鸟苷酸的合成，从而抑制RNA、DNA合成，进而抑制淋巴细胞增殖及抗体产生，延长移植器官生存时间，并阻止细胞由G1期进入S期。由于淋巴细胞无法通过补救途径合成嘌呤，因此选择性抑制其活化。

此外，咪唑立宾还能干扰细胞因子受体的表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用，且其骨髓抑制作用较硫唑嘌呤轻微。口服生物利用度较低、个体差异大，血药浓度达峰时间为3～4小时。在体内各组织分布广泛，尤以肾和胃中含量最高，不易通过血脑屏障但可透过胎盘屏障，并少量进入乳汁。主要以原形经肾脏排泄，清除半衰期为2～5小时。

药效学

咪唑立宾能够抑制对胃移植的排斥反应，具有特异性的淋巴细胞增殖抑制药理效应，阻断各种有丝分裂因子引起的胚细胞样转变反应，延长移植器官寿命。通过抑制嘌呤合成过程中的肌苷酸至乌苷酸途径来抑制核酸合成。

不良反应

咪唑立宾常见骨髓抑制反应，包括白细胞、血小板及红细胞减少。其他不良反应还包括胃肠道症状、血液系统障碍和过敏反应，严重时可能出现骨髓功能抑制或急性肾功能衰竭。

体内与体外研究 体外研究

在所有测试条件下，咪唑立宾（1-50毫克/毫升）能够剂量依赖性地抑制T细胞增殖。该化合物导致细胞内GTP水平降低，当加入鸟苷到充满鸟嘌呤的核苷酸池时，这种抑制作用可被逆转。

体内研究

在大鼠模型中，咪唑立宾（5 或10毫克/千克）能够抑制尿白蛋白排泄，并减少肾小球硬化、肾间质纤维化和巨噬细胞浸润的发展。此外，该药物还能增加MCP-1, OPN以及TGF-β1 mRNA在未处理OLETF大鼠体内的表达。

分类与特性

类别: 有毒物质
毒性分级: 中毒
急性毒性: 口服 - 大鼠 LD50: 3100 毫克/公斤；腹腔 - 小鼠 LD50: 5000 毫克/公斤
可燃性危险特性: 热分解排出有毒氮氧化物气体
储运特性: 库房通风、低温、干燥
灭火剂: 水、泡沫、沙土、二氧化碳、干粉

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  bredinin 在 palladium on activated charcoal 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 偶氮二异丁腈 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 三正丁基氢锡 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 盐酸 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 2'-deoxybredinin
  参考文献：
  名称：

  核苷和核苷酸。145. 1布雷丁丁的2'-脱氧和5'-磷酸酯衍生物的合成。光化学咪唑环裂解及随后的碱基部分重建

  摘要：

  合成了bredinin的2'-脱氧和5'-磷酸衍生物（分别为2和3）。用汞灯在盐酸水溶液中对布雷丁菌素进行紫外线照射，以高收率得到咪唑环裂解产物7，将其转化为2'-脱氧衍生物13。用（EtO）3 CH重建13的咪唑环并随后脱保护，得到所需的2'-脱氧布雷丁素（2）。类似地，通过光敏产物17合成了bredinin 5'-磷酸盐（3）。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(95)02110-8
• 作为产物：
  描述：

  ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-carbamoyl-5-hydroxy-1H-imidazol-1-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl acetate 在 三氟乙酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.03h， 以56%的产率得到bredinin
  参考文献：
  名称：

  A Novel Synthesis of Mizoribine® and Related Nucleosides from Acyclic Precursors

  摘要：

  Mizoribine(R) (4-carbamoyl-1-beta-D-ribofuranosylimidazolium-5-olate)(13 beta) and its 4-cyano analogue (20) were synthesized by formation of a malonamide from 2,3-isopropylidene-D-ribosylamine and a malonic acid derivative followed by amination, cyclisation and deprotection steps.

  DOI：

  10.1080/15257779508012385

文献信息

• A facile one-step synthesis of 5′-phosphatidylnucleosides by an enzymatic two-phase reaction.
  作者：Satoshi Shuto、Shigeru Ueda、Shigeyuki Imamura、Kiyofumi Fukukawa、Akira Matsuda、Tohru Ueda

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)95685-5

  日期：1987.1

  Phospholipase D from effectively catalyzed the transfer reaction of the phosphatidyl residue from phosphatidylcholines to the 5′-hydroxyl group of nucleosides in a two-phase system. A variety of 5′-phosphatidylnucleosides were easily prepared in high yields by this reaction.

  磷脂酶D在两相系统中有效催化了磷脂酰残基从磷脂酰胆碱到核苷的5'-羟基的转移反应。通过该反应，可以容易地以高收率制备各种5'-磷脂酰核苷。
• Synthesis of bredinin from 5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribofuranoside (AICA-riboside).
  作者：Kiyofumi Fukukawa、Satoshi Shuto、Takao Hirano、Tohru Ueda

  DOI：10.1248/cpb.32.1644

  日期：——

  A novel synthesis of bredinin by the conversion of AICA-riboside through a photo-degradation product is described.

  一种通过光降解产物将AICA-核苷转化为bredinin的新型合成方法被描述。
• Synthesis of bredinin from 1-.BETA.-D-ribofuranosyl-5-aminoimidazole-4-carboxamide by a photo-reaction.
  作者：KIYOFUMI FUKUKAWA、SATOSHI SHUTO、TAKAO HIRANO、TOHRU UEDA

  DOI：10.1248/cpb.34.3653

  日期：——

  Photolysis of 1-β-D-ribofuranosyl-5-aminoimidazole-4-carboxamide (AICA-riboside) gave 2-amino-N-(β-D-ribofuranosyl)malondiamide, which was cyclized by treatment with ethyl orthoformate to furnish 1-β-D-ribofuranosyl-5-hydroxyimidazole-4-carboxamide (bredinin), a potent immunosuppressive nucleoside antibiotic.

  光解1-β-D-呋喃核糖基-5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AICA-核糖苷）得到2-氨基-N-(β-D-呋喃核糖基)马来二酰胺，后者经乙氧基三甲酸酯处理环化得到强力免疫抑制核苷类抗生素1-β-D-呋喃核糖基-5-羟基咪唑-4-甲酰胺（bredinin）。
• Studies on imidazole derivatives and related compounds.<b>4</b>. Synthesis of<i>O</i>-glycosides of 4-carbamoylimidazolium-5-olate
  作者：Y. Tarumi、Y. Takebayashi、T. Atsumi

  DOI：10.1002/jhet.5570210342

  日期：1984.5

  midazolium-4-olate (5) with 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-β-D-ribofuranose in the presence of stannic chloride and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate afforded no 5-O-glycosides but N-1 ribosylated compound (6). However, 5-O-riboside (7a) and its orthoamide derivative (8) were given by glycosylation of tri-n-butylstannyl derivative of 5 with 2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl chloride in the presence

  在氯化锡和氯化锡存在下，将1-（4-硝基苄基）-5-氨基甲酰咪唑-4-油酸酯的三甲基甲硅烷基衍生物（5）与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β - D-呋喃呋喃糖进行核糖基化反应。三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯不提供5 - O-糖苷，而是提供N-1核糖基化的化合物（6）。然而，5- ö -riboside（7A）及其orthoamide衍生物（8）通过三-糖基化给出Ñ的-butylstannyl衍生物5与2,3,5-三- ö乙酰基β- d-三氟甲磺酸银存在下的呋喃核糖基氯。该过程被成功地应用到其他糖和5- ö葡萄糖醛酸苷（11），的一种可能的代谢物1在体内，获得5-之一ö糖苷衍生物。
• A facile enzymatic synthesis of 5'-(3-sn-phosphatidyl) nucleosides and their antileukemic activities.
  作者：SATOSHI SHUTO、HIROMICHI ITOH、SHIGERU UEDA、SHIGEYUKI IMAMURA、KIYOFUMI FUKUKAWA、MASATOSHI TSUJINO、AKIRA MATSUDA、TOHRU UEDA

  DOI：10.1248/cpb.36.209

  日期：——

  Phospholipase D from Streptomyces effectively catalyzed the transfer reaction of the phosphatidyl residue from 3-sn-phosphatidylcholine to the 5'-hydroxyl group of nuclesides in a two-phase system. Thus, a variety of 5'-(3-sn-phosphatidyl)nucleosides could be readily prepared in high yields by means of this reaction. Among them, phosphatidyl-FUR (3b), phosphatidyl-Ara FC (8b), and phoshatidyl-neplanocin A (12b) each produced a significant increase in the life span mice bearing i.p.-implanted P388 leukemia, being more effective than the parent nucleosides.

  在两相体系中，链霉菌的磷脂酶 D 能有效催化 3-sn-磷脂酰胆碱的磷脂酰残基向核苷的 5'-羟基的转移反应。因此，通过该反应可以很容易地高产制备出各种 5'-（3-sn-磷脂酰基）核苷。其中，磷脂酰-FUR (3b)、磷脂酰-Ara FC (8b)和磷脂酰-去甲斑蝥素 A (12b)都能显著延长P388白血病小鼠的寿命，比母体核苷更有效。