瑞加德松 | 313348-27-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 瑞加德松
• 中文别名: 2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷酸
• 英文名称: regadenoson
• 英文别名: 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine；(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-methylcarboxamide；(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazole-4-yl)-N-methylcarboxamide；1-[6-amino-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-N-methylpyrazole-4-carboxamide
• CAS: 313348-27-5
• 化学式: C₁₅H₁₈N₈O₅
• 分子量: 390.359
• InChiKey: LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N

物化性质

• 熔点：
  158-160°C
• 密度：
  1.98±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  187
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  10

ADMET

代谢

瑞加德索尼的代谢途径在人类中尚不清楚。细胞色素P450酶系统不太可能与瑞加德索尼的代谢有关。

The metabolism of regadenoson is unknown in humans. The cytochrome P450 enzyme system is not likely to be involved with the metabolism of regadenoson.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

瑞加德索尼

Compound:regadenoson

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今天，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今天2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

使用期间对哺乳的影响：目前尚无关于哺乳期间使用瑞加德松的信息。为了避免婴儿接触到瑞加德松，哺乳母亲应在给药后10小时内避免哺乳。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of regadenoson during breastfeeding. To avoid exposure of the infant to regadenoson, nursing mothers should avoid breastfeeding for 10 hours after drug administration. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

吸收、分配和排泄

• 吸收

瑞加德松的药代动力学特征最好用三室模型来描述。达峰时间（注射后）为1到3分钟；药效动力学反应开始时间为1到3分钟；最大效应浓度为12.3纳克/毫升。

The pharmacokinetic profile of regadenoson is best described by a 3-compartment model. T max, injection = 1 to 3 minutes; Onset of pharmacodynamic response = 1 to 3 minutes; E max 12.3 ng/mL

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

58%的瑞加德松总消除量通过肾脏排泄。

58% of total regadenoson eliminate is via renal excretion

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

中央隔间：11.5升；稳态：78.7升

Central compartment: 11.5 L; Steady state: 78.7 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

平均血浆肾清除率 = 450 mL/min。由于这个值大于肾小球滤过率，这表明发生了肾小管分泌。

Average plasma renal clearance = 450 mL/min. As this value is larger than the glomerular filtration rate, this suggests occurrence of renal tubular secretion.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

概述

瑞加德松一水合物是瑞加德松（Regadenoson）的水合物，而瑞加德松是由美国CV Therapeutics公司开发的一种新型A2A腺苷受体激动药。2008年4月，美国FDA批准它用于心肌灌注显像（Myocardial Perfusion Imaging, MPI）。

制备

瑞加德松一水合物的合成路线如下：

1. 以2-氯腺苷(2)与水合肼缩合制得2-肼基腺苷(3)，然后与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(6)缩合闭环得到2-(4-乙氧羰基-1H-吡唑-1-基)腺苷(4)。
2. 将40%的甲胺水溶液(1300mL)置于压力反应器中，冷却至0～5℃。加入中间体4 (100g)，在0～5℃下搅拌至少8小时，监测反应是否完全。当反应完全时，将混合物温热并维持温度在50～60℃之间1小时，然后在1小时内冷却至低于30℃。
3. 温度降至低于30℃后，在100～500mmHg的压力下脱气，并使温度降低至0～5℃。搅拌至少1小时并维持压力100～500mmHg，然后中断真空用氮气置换，将温度在0～5℃下维持不少于30分钟。
4. 滤出固体产物，用水(3×500mL)冲洗，并用无水乙醇(625mL)冲洗。产品在真空下干燥且温度不超过40℃，获得瑞加德松一水合物。

靶点

Target	Value
A2AR	290 nM(Ki)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  瑞加德松 、 氨 在 甲胺 作用下， 生成 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl }pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  N-Pyrazole A2A Receptor Agonists

  摘要：

  具有以下公式的2-腺苷N-吡唑化合物，并使用这些化合物作为A2A受体激动剂来刺激哺乳动物冠状动脉扩张以用于治疗目的和用于心脏成像的方法。

  公开号：

  US20140073596A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氯腺嘌呤核苷 在 高氯酸 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 瑞加德松
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF REGADENOSON
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE RÉGADÉNOSON

  摘要：

  本发明提供了制备具有化学式(I)的雷加诺生的新型工艺。在某些实施例中，还提供了合成雷加诺生的中间体。

  公开号：

  WO2015085497A1
• 作为试剂：
  描述：

  2-氯腺嘌呤核苷 、 1H-吡唑-4-羧酰胺 、 Dicaesio carbonate 、 四氢呋喃 在 乙腈 、 甲醇 、 crude product 、 瑞加德松 、 水 、 1,2-丙二醇 、 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl)-6-aminopurin-2-yl}pyrazole-4-yl 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 1,2-丙二醇 为溶剂， 反应 28.0h， 以to give a propylene glycol solvate of 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl)-6-aminopurin-2-yl}pyrazole-4-yl)-N-methylcarboxamide的产率得到1,2-丙二醇
  参考文献：
  名称：

  Novel Polymorph of Regadenoson

  摘要：

  该发明提供了雷加诺唑的新型多晶形态。更具体地，该发明提供了雷加诺唑的丙二醇溶剂合物。该发明还提供了一种制备雷加诺唑丙二醇溶剂合物的方法。

  公开号：

  US20160115191A1

文献信息

• [EN] STABLE SOLID FORMS OF REGADENOSON<br/>[FR] FORMES SOLIDES STABLES DU RÉGADÉNOSON
  申请人：EUTICALS SPA

  公开号：WO2014167046A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  A process for the preparation of the amorphous form of Regadenoson of formula (I) is disclosed together with new crystalline polymorphic forms E, F and G and methods for their preparation. Regadenoson amorphous form can be prepared in mild reaction conditions with high chemical purity (>99.6%) and high stability to the heating. A particularly thermodynamically stable anhydrous crystalline form of Regadenoson (form G) is also disclosed, provided with high stability not when exposed to 90% RH at 25°C for 96 hour, but also to the heating up to 200°C.

  揭示了一种制备Regadenoson无定形形式的方法，其化学式为(I)，以及新的结晶多形态形式E、F和G以及它们的制备方法。Regadenoson无定形形式可以在温和的反应条件下制备，具有高化学纯度（>99.6%）和对加热的高稳定性。此外，还揭示了一种特别热力学稳定的无水晶形式的Regadenoson（形式G），具有高稳定性，不仅在25°C的90%相对湿度下暴露96小时时，而且在加热至200°C时也具有高稳定性。
• NOVEL POLYMORPH OF REGADENOSON AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF
  申请人：Apicore US LLC

  公开号：US20180127452A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  Processes are provided for the preparation of a stable polymorphic form C of regadenoson, the process involving steps of a) obtaining a solution of regadenoson in benzyl alcohol solvent, b) maintaining the reaction mixture of step a) to about 10° C. to about 90° C., and c) isolating the stable polymorphic form C of regadenoson. Polymorphic form C may be characterized by an x-ray powder diffraction pattern with peaks at about 6.1, 10.2, 10.6, 19.0 and 25.4.±0.2 degrees 2-theta.

  提供了制备雷加诺生稳定多型形式C的过程，该过程包括以下步骤：a) 在苯甲醇溶剂中获得雷加诺生的溶液，b) 将步骤a）的反应混合物维持在大约10°C至大约90°C，以及c) 分离稳定的雷加诺生多型形式C。多型形式C可以通过X射线粉末衍射图谱表征，其峰值分别为大约6.1、10.2、10.6、19.0和25.4。±0.2度2θ。
• [EN] A METHOD FOR THE PREPARATION OF 2-[4-[(METHYLAMINO) CARBONYL] -1-H-PYRAZOL-1-YL] ADENOSINE MONOHYDRATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE MONOHYDRATE DE 2-[4-[(MÉTHYLAMINO)CARBONYL]-1-H-PYRAZOL-1-YL]ADÉNOSINE
  申请人：FARMAK A S

  公开号：WO2013026424A1

  公开（公告）日：2013-02-28

  A method for the' preparation of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1-H-pyrazol-1- yl]adenosine monohydrate of formula I by reaction of 2-(4-methoxycarbonylpyrazol-1-yl) adenosine of formula III with a solution of methylamine in a non-aqueous solvent, optionally in combination with another inert solvent, to produce anhydrous 2-[4-[(methylamino)carbonyl]- 1-H-pyrazol-1-yl]adenosine, which is converted to 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1-H - pyrazol-1-yljadenosine monohydrate of formula I by addition of water.

  通过将式III的2-(4-甲氧羰基吡唑-1-基)腺苷与非水溶剂中的甲胺溶液反应，可制备式I的2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1-H-吡唑-1-基]腺苷一水合物的方法，可选地与另一惰性溶剂结合，以产生无水的2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1-H-吡唑-1-基]腺苷，通过加水转化为式I的2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1-H-吡唑-1-基]腺苷一水合物。
• POLYMORPH OF 2-[4-[(METHYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRAZOL-1-YL]ADENOSINE
  申请人：Farmak, a.s.

  公开号：US20140323712A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  A new polymorph of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine (designated as polymorph E), characterized by an X-ray diffraction pattern of X-RPD showing the following reflections at 2 Theta=5.8°, 12.3°, 15.9°, 17.3°, 20.5°, 22.6°, 23.6°, 27.7°, and 29.2°, and further characterized by DSC showing marked endotherm in the range of 258 to 264° C., and further characterized by IR spectra, which is prepared by a procedure comprising the following operations: Mixing of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine with a polar aprotic solvent, preferably with dimethylsulfoxide, and heating to form a saturated solution; Cooling of the saturated solution with formation of a turbid solution of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine; Addition of the turbid solution of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine to a protic solvent, preferably methanol, with separation of a gel-like precipitate; Heating of the separated gel-like precipitate in the protic solvent to the boil with formation of a suspension of polymorph E; Cooling of the suspension, isolation and drying of polymorph E.

  一种新的2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷的多晶形态（命名为多晶形态E），其X射线衍射图谱X-RPD显示在2Θ=5.8°，12.3°，15.9°，17.3°，20.5°，22.6°，23.6°，27.7°和29.2°处有以下反射，进一步通过DSC显示在258至264°C范围内有明显的吸热，以及进一步通过IR光谱表征，该多晶形态的制备包括以下操作：将2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷与极性无水溶剂混合，最好是二甲基亚砜，并加热形成饱和溶液；将饱和溶液冷却，形成2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡唑-1-基]腺苷的混浊溶液；将混浊溶液加入至质子溶剂，最好是甲醇，分离出凝胶状沉淀；将分离的凝胶状沉淀在质子溶剂中加热至沸腾，形成多晶形态E的悬浮液；冷却悬浮液，分离和干燥多晶形态E。
• [EN] NEW POLYMORPH OF 2-[4-F(METHYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRAZOL-1-YL]ADENOSINE AND METHOD OF ITS PREPARATION<br/>[FR] NOUVEAU POLYMORPHE DE 2-[4-[(MÉTHYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRAZOL-1-YL]ADÉNOSINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：FARMAK A S

  公开号：WO2014177119A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  A new polymorph of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1 H-pyrazol-1- yl]adenosine (designated as polymorph E), of formula I, characterized by an X-ray diffraction pattern of X-RPD showing the following reflections at 2 Theta = 5.8°, 12.3°, 15.9°, 17.3°, 20.5°, 22.6°, 23.6°, 27.7°, and 29.2°, and further characterized by DSC showing marked endotherm in the range of 258 to 264 °C, and further characterized by IR spectra, which is prepared by a procedure comprising the following operations: • a. Mixing of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1 H-pyrazol-1- yl]adenosine with a polar aprotic solvent, preferably with dimethylsulfoxide, and heating to form a saturated solution; • b. Cooling of the saturated solution with formation of a turbid solution of 2-[4: [(methylamino)carbonyl]-1 H-pyrazol-1- yl]adenosine; • c. Addition of the turbid solution of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1 H-pyrazol-l-yl]adenosine to a protic solvent, preferably methanol, with separation of a gel-like precipitate; • d. Heating of the separated gel-like precipitate in the protic solvent to the boil with formation of a suspension of polymorph E; • e. Cooling of the suspension, isolation and drying of polymorph E.

  一种新的2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1 H-吡唑-1-基]腺苷的多形态（命名为多形态E），化学式为I，其特征为X-射线衍射图谱X-RPD显示在2 Theta = 5.8°、12.3°、15.9°、17.3°、20.5°、22.6°、23.6°、27.7°和29.2°处具有以下反射，通过DSC表现为在258至264°C范围内明显的吸热，进一步通过IR光谱表征，该多形态通过以下操作制备： • a. 将2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1 H-吡唑-1-基]腺苷与极性非质子溶剂混合，最好是二甲基亚砜，并加热形成饱和溶液； • b. 冷却饱和溶液，形成2-[4: [(甲基氨基)羰基]-1 H-吡唑-1-基]腺苷的混浊溶液； • c. 将2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1 H-吡唑-1-基]腺苷的混浊溶液加入质子溶剂，最好是甲醇，分离出凝胶状沉淀； • d. 在质子溶剂中将分离的凝胶状沉淀加热至沸腾，形成多形态E的悬浮液； • e. 冷却悬浮液，分离和干燥多形态E。