硝苯地平 | 193689-82-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 硝苯地平
• 中文别名: 利心平；1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯；硝苯吡啶；心痛定；硝苯啶
• 英文名称: nifedipine
• 英文别名: 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinecarboxylic acid dimethyl ester；dimethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate；dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS: 193689-82-6；21829-25-4；915092-63-6
• 化学式: C₁₇H₁₈N₂O₆
• mdl: MFCD00057326
• 分子量: 346.34
• InChiKey: HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  171-175 °C
• 沸点：
  481.08°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2109 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO
• 物理描述：
  Nifedipine appears as odorless yellow crystals or powder. Tasteless. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Yellow crystals
• 蒸汽压力：
  2.6X10-8 mm Hg at 25 °C
• 分解：
  When heated to decomposition, it emits toxic fumes of /nitrogen oxides/.
• 碰撞截面：
  169.4 Ų [M+H-H2O]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• 保留指数：
  2536.74

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.294
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

尼群地平主要通过CYP3A4代谢。尼群地平主要代谢为2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-5-甲氧羰基-吡啶-3-羧酸，然后进一步代谢为2-羟甲基-吡啶羧酸。尼群地平还小部分代谢为脱氢尼群地平。

Nifedipine is predominantly metabolized by CYP3A4. Nifedipine is predominantly metabolized to 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-pyridine-3-carboxylic acid, and then further metabolized to 2-hydroxymethyl-pyridine carboxylic acid. Nifedipine is also minorly metabolized to dehydronifedipine.

来源:DrugBank

代谢

药物在肝脏中被广泛代谢（转化为高度水溶性、无活性的代谢物），这是通过细胞色素P-450微体酶系统完成的，包括CYP3A。

The drug is extensively metabolized in the liver (to highly water-soluble, inactive metabolites) by the cytochrome P-450 microsomal enzyme system, including CYP3A.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

尼群地平在人体内已知的代谢物包括氧化尼群地平。

Nifedipine has known human metabolites that include Oxidized nifedipine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在尼群地平治疗期间，可能会出现轻微且短暂的血清转氨酶水平升高，但通常即使继续治疗也会解决。临床上明显的由尼群地平引起的急性肝损伤并伴有黄疸是罕见的，只在孤立的病例报告中有所描述。损伤发生的时间通常是1到2个月，血清酶升高的模式通常是肝细胞型或混合型。皮疹、关节痛、发热和嗜酸性粒细胞增多可能会发生，但并不突出。在持续使用尼群地平治疗期间，有描述慢性转氨酶升高的情况，有时具有酒精性肝病的组织学特征（脂肪变性和Mallory小体），但在停药后没有描述慢性肝损伤。在已发表的文献中，尼群地平并未被牵涉到胆管消失综合征或急性肝衰竭的病例中。

Mild and transient elevations in serum aminotransferase levels may occur during nifedipine therapy, but often resolve even with continuation of therapy. Clinically apparent acute liver injury with jaundice due to nifedipine is rare and described only in isolated case reports. The time to onset of injury is typically 1 to 2 months and the pattern of serum enzyme elevations is usually hepatocellular or mixed. Rash, arthralgias, fever and eosinophilia can occur, but are not prominent. Chronic aminotransferase elevations during continued therapy with nifedipine have been described sometimes with histological features of alcoholic liver disease (steatosis and Mallory bodies), but chronic liver injury after withdrawal has not. Nifedipine has not been implicated in cases of vanishing bile duct syndrome or acute liver failure in the published literature.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：硝苯地平

Compound:nifedipine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

舌下给药导致Cmax为10ng/mL，Tmax为50分钟，AUC为25ng*h/mL。口服给药导致Cmax为82ng/mL，Tmax为28分钟，AUC为152ng*h/mL。尼群地平是一种生物药剂学分类系统II类药物，这意味着它具有低溶解度和高肠道渗透性。它几乎完全在胃肠系统中被吸收，但生物利用度为45-68%，部分原因是首次通过代谢。

Sublingual dosing leads to a Cmax of 10ng/mL, with a Tmax of 50min, and an AUC of 25ng\*h/mL. Oral dosing leads to a Cmax of 82ng/mL, with a Tmax of 28min, and an AUC of 152ng\*h/mL. Nifedipine is a Biopharmaceutics Classification System Class II drug, meaning it has low solubility and high intestinal permeability. It is almost completely absorbed in the gastrointestinal tract but has a bioavilability of 45-68%, partly due to first pass metabolism.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尼群地平在尿中以无活性的水溶性代谢物形式回收60-80%，其余以代谢物形式在粪便中排出。

Nifedipine is 60-80% recovered in the urine as inactive water soluble metabolites, and the rest is eliminated in the feces as metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下尼莫地平的分布体积为0.62-0.77L/kg，中央室的分布体积为0.25-0.29L/kg。

The steady state volume of distribution of nifedipine is 0.62-0.77L/kg and the volume of distribution of the central compartment is 0.25-0.29L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

尼群地平的总身体清除率为450-700毫升/分钟。

The total body clearance of nifedipine is 450-700mL/min.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

大约90%的尼群地口服剂量在口服药物作为常规胶囊后，从胃肠道迅速吸收。由于尼群地通过肝脏首过效应被代谢，因此只有大约45-75%的口服剂量作为常规胶囊以未改变药物的形式到达系统循环。作为常规胶囊口服给药后，通常在0.5-2小时内达到血清浓度峰值。食物似乎降低了尼群地作为常规胶囊的吸收速率，但并未减少吸收程度。

Approximately 90% of an oral dose of nifedipine is rapidly absorbed from the GI tract following oral administration of the drug as conventional capsules. Only about 45-75% of an oral dose as conventional capsules reaches systemic circulation as unchanged drug since nifedipine is metabolized on first pass through the liver. Peak serum concentrations usually are reached within 0.5-2 hours after oral administration as conventional capsules. Food appears to decrease the rate but not the extent of absorption of nifedipine as conventional capsules.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT

制备方法与用途

药理作用

硝苯地平又称心痛定、利心平等，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂。它能抑制心肌和血管平滑肌对Ca2+的摄取，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性。同时，硝苯地平还能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，缓解冠状动脉痉挛，增加冠脉流量，改善心肌缺氧，从而有效降低血压。在小剂量扩张冠状动脉时，并不影响血压，是较好的抗心绞痛药。

硝苯地平用于预防和治疗冠心病心绞痛，对呼吸功能无不良影响，尤其适用于冠状动脉痉挛所致的心绞痛及患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者。其疗效优于β受体阻滞剂，并且也适用于各种类型的高血压，包括重度及顽固性高血压。此外，治疗顽固性充血性心力衰竭时可长期服用本品。

硝苯地平还用于原发性肺动脉高压、弥漫性食管痉挛及支气管哮喘、十二指肠球部溃疡、尿道梗阻、运动性哮喘、贲门失弛缓症等疾病的治疗。它对血管平滑肌具有一定的选择性，对心脏的直接负性肌力作用及变性作用较弱，故全身给药不引起心率减慢而表现为心率反射性增加。

生物活性

硝苯地平（BAY-a-1040）是一种二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，具有有效的血管扩张作用和钙拮抗作用。在人冠状动脉内皮细胞中，它显著浓度依赖性地增加了eNOS蛋白的表达。

靶点

靶标：钙通道

体外研究

在培养的人冠状动脉内皮细胞中，硝苯地平以浓度依赖性的方式增加eNOS蛋白的表达。硝苯地平拮抗整个心血管系统中的L-型钙离子通道，并阻断Kv通道（这是相同的超基因家族成员）。在血管平滑肌细胞（VSMC）中，硝苯地平以剂量依赖性方式降低[(3)H]-胸苷掺入、总细胞蛋白含量以及磷酸化的细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）1/2、丝裂原活化蛋白激酶激酶的水平（MEK）1/2和Pyk2的磷酸化。在VSMC和球囊损伤胸主动脉血管VSMC中，硝苯地平剂量依赖性抑制增殖细胞核抗原（PCNA）的水平。

体内研究

在大鼠中，硝苯地平（3 毫克/千克）略微降低收缩和/或舒张期血压的水平或增加心脏速率。在脉络膜小动脉平滑肌中，硝苯地平（1 μM）产生存储操作途径的最大抑制。在大鼠受伤粘膜中，硝苯地平（20和40 毫克/千克）显著阻止盐酸加乙醇诱导的胃粘膜损伤并增加的硫代巴比妥酸反应性物质水平。在大鼠溃疡粘膜中，硝苯地平（20和40 毫克/千克）剂量依赖性促进溃疡愈合并抑制硫代巴比妥酸反应性物质的增加。

化学性质

黄色结晶状固体。熔点为172-174℃。易溶于丙酮、氯仿、乙酸乙酯，溶于热甲醇，不溶于水。遇光易变质。

用途

硝苯地平是一种长效冠脉扩张药，能增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量。适用于急慢性冠脉功能不全，特别是心绞痛及心肌梗塞的治疗。

生产方法

粗品用甲醇重结晶即得成品，收率50%。

类别

有毒物品

毒性分级

高毒

急性毒性

口服-大鼠 LD50: 1022 毫克/公斤；口服-小鼠LD50: 310 毫克/公斤

可燃性危险特性

燃烧产生有毒氮氧化物烟雾

药用副作用

血压低，心肌症，局部血流病变，高血糖，精神病

储运特性

通风低温干燥；与库房食品原料分开存放

灭火剂

干粉、泡沫、沙土、二氧化碳、雾状水

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硝苯地平 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 以94%的产率得到2,6-Dimethyl-4-(2-nitrosophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl estter
  参考文献：
  名称：

  [EN] TREATMENT OF MCI AND ALZHEIMER'S DISEASE
  [FR] TRAITEMENT DU TCL ET DE LA MALADIE D'ALZHEIMER

  摘要：

  本发明提供了治疗组合物和方法，可有效治疗、减缓或预防神经系统疾病（例如，神经退行性疾病，例如轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默病（AD）），特别是基于治疗有效量的尼群地平、氧化或亚硝基尼群地平衍生物、内酰胺（例如公式（Ic）或（Ic-i）的化合物，例如NFD-L1）、甲状腺素（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）及其组合物。

  公开号：

  WO2011142778A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-Iodo-phenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester 在 1,10-菲罗啉 、 iron(II) sulfate 、 potassium nitrate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 48.0h， 以46%的产率得到硝苯地平
  参考文献：
  名称：

  通过单电子转移对芳基卤化物进行光诱导铁催化ipso硝化

  摘要：

  光致铁-催化的本位与KNO芳基卤化物的-nitration 2已经被开发出来，其中的芳基碘化物，溴化物和某些芳基氯化物的是可行的。机理研究表明，FeSO 4、KNO 2和1,10-菲咯啉原位形成的铁络合物作为捕光光催化剂，激发态寿命更长，反应发生光诱导单电子转移(SET) 过程。这项工作代表了光诱导铁催化的 Ullmann 型耦合的一个例子。

  DOI：

  10.1021/acscatal.1c02272
• 作为试剂：
  描述：

  ammonium hydroxide 、 乙酰乙酸甲酯 、 邻硝基苯甲醛 在 硝苯地平 、 甲醇 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 103.0 ℃ 、29.33 MPa 条件下， 反应 5.0h， 以Thus 44.4 kg of nifedipine are obtained的产率得到硝苯地平
  参考文献：
  名称：

  1,4,Dihydro-pyridine intermediates

  摘要：

  本发明涉及一种制备式I的二甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2'-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的方法，其中式I为：##STR1## 该方法包括：a) 在惰性溶剂中反应式II的化合物##STR2## （其中n为1或3; 如果n为1，则R代表式(a)的基团##STR3## 如果n为3，则R代表氢）与式III的乙酰乙酸甲酯反应，可选地与式IV的氨基化合物##STR4## （其中Z为式(c)的基团##STR5## k为1，两个符号p均为0; 或Z代表C.sub.1-5直链或支链烷酰氧基或碳酸酯、氢碳酸酯或羟基阴离子，k为1，两个符号p均为1; 或k为0，其中一个符号p为0，另一个符号为1）；或b) 在惰性溶剂存在下，在101℃-120℃的温度下，2-硝基苯甲醛和式III的乙酰乙酸甲酯以及水合氨在一步反应中反应，在2.0-6.0巴的压力下。

  公开号：

  US05216157A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE CALPAÏNE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BLADE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019190885A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  Small molecule calpain modulator compounds, including their pharmaceutically acceptable salts, can be included in pharmaceutical compositions. The compounds can be useful in inhibiting calpain, or competitive binding with calpastatin, by contacting them with CAPN1, CAPN2, and/or CAPN9 enzymes residing inside a subject. The compounds and composition can also be administered to a subject in order to treat a fibrotic disease or a secondary disease state or condition of a fibrotic disease.

  小分子钙蛋白酶调节剂化合物，包括其药用可接受的盐，可以包含在药物组合物中。这些化合物可以通过与主体内的CAPN1、CAPN2和/或CAPN9酶接触来抑制钙蛋白酶，或与钙蛋白酶抑制剂竞争性结合。这些化合物和组合物也可以被用于治疗纤维化疾病或纤维化疾病的继发疾病状态或病情。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。
• [EN] ORAL FORMULATIONS OF PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] FORMULATIONS ORALES DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2015091365A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention relates to solid oral formulations comprising a compound of formula (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one- O-methyloxime, and/or an active metabolite thereof, and the use of said formulations in the treatment and/or prevention of preterm labor, premature birth, dysmenorrhea and embryo implantation failure due to uterine contractions. The present invention is furthermore related to processes for their preparation.

  本发明涉及固体口服制剂，包括化合物的配方(3Z,5S)-5-(羟甲基)-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮-O-甲氧肟，和/或其活性代谢物，并且涉及所述制剂在治疗和/或预防早产、早产、经前痛经和子宫收缩引起的胚胎着床失败中的使用。本发明还涉及其制备方法。

表征谱图