双氢青蒿素 | 71939-50-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗疟药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 双氢青蒿素
• 英文名称: dihydroartemisinin
• 英文别名: DHA；dihydroartemisinine；(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-decahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-ol；dihydroqinghaosu；artenimol；(1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-ol
• CAS: 71939-50-9
• 化学式: C₁₅H₂₄O₅
• 分子量: 284.353
• InChiKey: BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N

物化性质

• 熔点：
  144-149°C
• 沸点：
  375.6±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24
• 溶解度：
  DMSO：41.67 mg/mL（146.54 mM；需要超声波）
• LogP：
  2.19 (LogP)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  57.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  29329990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport

制备方法与用途

青蒿素衍生物

双氢青蒿素为青蒿素衍生物，对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状。对抗氯喹、抗哌喹恶性疟具有同样药效。本品毒性较低，生殖毒性方面，动物实验发现，在小鼠妊娠感应期给药可增加吸收胎的发生，但无致畸作用。口服吸收好，口服本品2mg/kg，tmax为1.33h，Cmax为0.71μg/ml。临床用于各型疟疾，尤其用于对氯喹、哌喹耐药的脑型、病情凶险的恶性疟的抢救。
双氢青蒿素是1973年屠呦呦为鉴定青蒿素化学结构中具有羰基而创制的第一个青蒿素还原衍生物，后续有陆续开发了蒿甲醚，青蒿琥酯等重要的青蒿素衍生物，其重要意义不仅在于由此确证了羰基的存在；而且通过双氢青蒿素的创制成功，而在青蒿素结构中引进了羟基。用近7年时间把双氢青蒿素及其片剂再开发成为2个新一代拥有自主产权的“一类新药”，其药效高于青蒿素10倍，具有更突出的“高效、速效、安全、剂量小、研制简便，特别是毒性极低”等优点，成为当前青蒿素类药物之优选药，获1992年度全国十大科技成就奖。
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理化性质

白色针状结晶，无臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解。在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点145～150℃。

青蒿素

青蒿素是从中药青蒿中提取的一种抗疟药，是以我国科学家中国中医研究院中药研究所研究员屠呦呦为首的科研组于1972年发现的原始创新药物，被公认为“抗疟药研究史上新的突破”!不仅解决了国际上棘手的抗氯喹恶性疟治疗问题，而且为研制新药开辟了一条新的途径。1979年获国家发明奖。1986年中国中医研究院中药研究所获第一个一类新药的《新药证书》[(1986)第X—01号]。是当前中国被国际承认的惟一创新药物。在建国“五十周年成就展”的科技馆及社会事业馆中展出，并称之为“从传统中药开发新药的典范”。

药理作用

双氢青蒿素片是一种理想的口服治疗药，药效不仅胜于青蒿素，通过临床杀虫速度比较，还表明双氢青蒿素片虽口服途径给药但已赶上注射用青蒿琥酯，且优于肌肉注射的蒿甲醚，而在毒性、复燃率及研制成本方面均低于二药。
双氢青蒿素的药理作用与青蒿素类似，青蒿素对鼠疟原虫红内期超微结构的影响主要是使其膜系结构发生变化。该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网。此外，对核内染色质也有一定影响。可能是作用于食物泡膜，阻断了疟原虫营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出体外，损失大量胞浆和营养物质，而又得不到补充，因而很快死亡。其作用方式主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体功能。通过其内过氧化物(双氧)桥，经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导，产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中介物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，而使疟原虫死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。

双氢青蒿素构效关系研究

通过青蒿素及其相关衍生物的制备并结合鼠疟药效，中医研究院中药研究所屠呦呦的科研组率先开展构效关系研究并掌握了其规律，发现在青蒿素化学结构中过氧基团是抗疟的主要活性基团。过氧基团被破坏，抗疟活性即消失。而在保留过氧基团的前提下，内酯环的羰基还原成羟基 (即双氢青蒿素) 可以增效; 而在羟基上引进乙酰基，抗疟活性则可以进一步提高。提示在保留过氧基团的情况下，修饰部分结构可以改变其理化性质并提高生物活性。因此双氢青蒿素的创制和构效关系规律的发现，为创制新药提供了新的思路，为国内、外全面开展青蒿素衍生物研究打开了新的局面。

不良反应

可出现外周网织红细胞和白细胞一过性降低，转氨酶升高。双氢青蒿素哌喹有恶心、呕吐、腹痛、腹泻和食欲不振等，以及头晕、头痛、皮疹、皮肤瘙痒等。双氢青蒿素哌喹片为双氢青蒿素和磷酸哌喹的复方制剂，两者组合有增效作用。用于各种类型疟疾的症状控制，尤其是对抗氯喹的恶性及凶险型疟疾有较好疗效。

注意事项

1，对本品过敏者禁用。
2，孕妇、哺乳期妇女用药时应暂停哺乳慎用。
3，少数患者可出现皮疹、欲排便感、头晕、头痛、腹痛、腹泻及网织红细胞短暂下降; 偶发房性期前收缩、一度房室传导阻滞。
4，双氢青蒿素为疟疾治疗药，不作预防药使用。

化学性质

易溶于氯仿，溶解于丙酮，略溶于甲醇或乙醇，几乎不溶于水。 来源于中药青蒿

用途

抗疟药；抗银屑病；抗炎剂。

用途

一种艾蒿属植物提取物，具有抗炎作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  双氢青蒿素 在 三甲基氯硅烷 、 sodium azide 、 potassium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以30 %的产率得到9β,10β-azidoartemisinin
  参考文献：
  名称：

  利用青蒿素衍生的 PROTAC 促进药物再利用：揭示 PCLAF 作为治疗靶点

  摘要：

  青蒿素是一种著名的抗疟疾药物，目前正在研究其作为癌症治疗新用途的潜力。然而，其在肿瘤细胞系中的有效性仍然有限，且其作用机制尚不清楚。为了取得更多进展，本研究采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术来设计和合成新型青蒿素衍生物。其中，AD4是最有效的化合物，在RS4;11细胞中的IC 50值为50.6 nM，比其母体化合物SM1044好12倍以上。RS4;11 移植的 NOD/SCID 小鼠的存活时间延长也证实了这一点。同时，AD4有效降解RS4;11细胞中的PCLAF，从而激活p21/Rb轴，直接靶向PCLAF发挥抗肿瘤活性。AD4的发现凸显了使用 PROTAC 提高天然产物功效、确定治疗靶点和促进药物再利用的巨大潜力。这为将其他天然产品转化为有效疗法开辟了一条充满希望的途径。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c00824
• 作为产物：
  描述：

  双氢青蒿素 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 双氢青蒿素
  参考文献：
  名称：

  抗疟药双氢青蒿素的立体稳定性：综合热力学研究。第1部分

  摘要：

  青蒿素 (Qinghaosu, 1 ) 是一种从青蒿中分离出的倍半萜内酯内过氧化物，中医师传统上用于治疗疟疾。NaBH 4对青蒿素的还原产生双氢青蒿素 (DHA, 2 ) 并在 C-10 处产生一个新的立体化学不稳定中心，进而提供两个乳醇半缩醛互变差向异构体，即2α和2β. 为了充分研究相互转化的热力学，我们收集了两种差向异构体在各种溶剂中的相对丰度，并通过线性溶剂化能关系 (LSER) 分析对结果进行了合理化。除了极性差异外，研究发现2α在极性溶剂中的更好稳定性与其相对于2β 的更高酸度显着相关，这是通过基于分子建模计算和经验数据的两种独立理论方法估计的，并得到1H 核磁共振测量。相反，空化能的微分效应已被强调为相互作用，强烈负责在极性较小的介质中为 β ⇆ α 过程测量的平衡常数的小值。在介电常数和氢键供体容量方面明显不同的七种介质中正向和反向差向异构化速率常数的测定表明，在自发过程中

  DOI：

  10.1021/jo102391s

文献信息

• Mechanism-Based Design of Parasite-Targeted Artemisinin Derivatives:  Synthesis and Antimalarial Activity of New Diamine Containing Analogues
  作者：Stephen Hindley、Stephen A. Ward、Richard C. Storr、Natalie L. Searle、Patrick G. Bray、B. Kevin Park、Jill Davies、Paul M. O'Neill

  DOI：10.1021/jm0109816

  日期：2002.2.1

  attributed, in part, to its high accumulation in the acidic environment of the heme-rich parasite food vacuole. A key component of this intraparasitic chloroquine accumulation mechanism is a weak base "ion-trapping" effect whereupon the basic drug is concentrated in the acidic food vacuole in its membrane-impermeable diprotonated form. By the incorporation of amino functionality into target artemisinin analogues

  氯喹对氯喹敏感菌株的强效抗疟活性部分归因于其在富含血红素的寄生虫食物液泡的酸性环境中的高积累。这种体内寄生氯喹积累机制的一个关键组成部分是弱碱“离子捕获”效应，因此碱性药物以其膜不可渗透的双质子化形式浓缩在酸性食物液泡中。通过将氨基官能团并入目标青蒿素类似物，我们希望制备一系列新的类似物，由于在富含亚铁的液泡中积累增加，从而显示出增强的抗疟效力。该项目的最初部分侧重于哌嗪连接类似物的制备（系列 1 (7-16)）。对这些衍生物的抗疟评估证明了对氯喹敏感和氯喹抗性寄生虫的有效活性。在这些观察的基础上，我们随后着手制备一系列 C-10 carba 连接的氨基衍生物。使用新开发的偶联方案优化关键合成步骤，以 90% 的产率提供了关键中间体烯丙基脱氧青蒿素 (17)。分三步进一步细化，以良好的总产率提供了九个目标 C-10 卡巴类似物（系列 2 (21-29)）。抗疟评估表明，与耐氯喹的寄生虫相比，这些化合物的效力是青蒿素的
• Synthesis of nοvel artemisinin dimers with polyamine linkers and evaluation of their potential as anticancer agents
  作者：George E. Magoulas、Tzoanna Tsigkou、Lina Skondra、Margarita Lamprou、Panagiota Tsoukala、Vassiliki Kokkinogouli、Evangelia Pantazaka、Dionissios Papaioannou、Constantinos M. Athanassopoulos、Evangelia Papadimitriou

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.05.018

  日期：2017.7

  modified and anchored to naturally occurring polyamines to afford new artemisinin dimeric conjugates whose potential anticancer activity was evaluated. All artemisinin conjugates tested were more effective than artemisinin itself in decreasing the number of MCF7 breast cancer cells. The effect required conjugation and was not due to the artemisinin analogue or the polyamine, alone or in combination

  天然产物青蒿素及其衍生物目前被认为是治疗疟疾的选择药物。同时，大量此类药物也显示出令人感兴趣的抗癌活性。在目前的研究工作中，青蒿素经过结构修饰并固定在天然多胺上，以提供新的青蒿素二聚体共轭物，并对其潜在的抗癌活性进行了评估。测试的所有青蒿素缀合物在减少MCF7乳腺癌细胞数量方面比青蒿素本身更有效。该作用需要结合，而不是由青蒿素类似物或多胺单独或组合引起。为了行动的阐发潜在机制，我们使用了最有效的结合物6，7，9和12，发现它们降低了癌细胞自身血管生成生长因子多效性蛋白的表达和分泌，并抑制了体内血管生成和体外内皮细胞的生长。这些数据表明，新的青蒿素二聚体是开发有效抗癌剂的良好候选者。
• Excited‐State Copper Catalysis for the Synthesis of Heterocycles
  作者：Arghya Banerjee、Satavisha Sarkar、Jagrut A. Shah、Nicoline C. Frederiks、Emmanuel A. Bazan‐Bergamino、Christopher J. Johnson、Ming‐Yu Ngai

  DOI：10.1002/anie.202113841

  日期：2022.1.21

  Visible-light-induced excited-state copper catalysis enables the synthesis of more than 10 distinct classes of heterocycles. The reaction tolerates a broad array of functional groups and complex molecular scaffolds, including derivatives of peptides, natural products, and marketed drugs.

  可见光诱导的激发态铜催化能够合成 10 多种不同类别的杂环化合物。该反应可耐受多种官能团和复杂的分子支架，包括肽衍生物、天然产物和市售药物。
• Combining photoredox and silver catalysis for azidotrifluoromethoxylation of styrenes
  作者：Fei Cong、Yongliang Wei、Pingping Tang

  DOI：10.1039/c8cc01096j

  日期：——

  The first example of an azidotrifluoromethoxylation of styrenes has been achieved by synergistic visible-light-mediated photoredox and silver catalysis. Trifluoromethyl arylsulfonate (TFMS) and the Zhdankin reagent were used as the trifluoromethoxylation reagent and the azide source, respectively. A good functional group tolerance and mild reaction conditions of this method are applicable to late-stage

  苯乙烯的叠氮三氟甲氧基化的第一个例子已经通过协同可见光介导的光氧化还原和银催化来实现。三氟甲基芳基磺酸盐（TFMS）和Zhdankin试剂分别用作三氟甲氧基化试剂和叠氮化物源。该方法良好的官能团耐受性和温和的反应条件适用于复杂小分子的后期叠氮三氟甲氧基化反应。此外，机理研究表明反应中涉及单电子转移。
• 叠氮三氟甲氧基化合物及其合成方法
  申请人：南开大学

  公开号：CN108129348B

  公开（公告）日：2019-11-01

  本发明实施例提供了叠氮三氟甲氧基化合物及其合成方法，其中叠氮三氟甲氧基化合物的结构如下式(1)或式(2)所示：本发明提供的叠氮三氟甲氧基化合物，同时具有叠氮基和三氟甲氧基，能够通过进一步转化得到各种含氮官能团的三氟甲氧基化合物，可以做为医药、农药、材料等中间体。另外，本发明提供了通过温和的光催化的反应条件提供了一种能简单方便的合成叠氮三氟甲氧基化合物的新方法，底物使用范围广，无论底物是含吸电子还是给电子的乙烯类底物，都能得到较好的产率，并且该方法能够很好的适用于复杂天然产物分子的最后一步叠氮三氟甲氧基官能团化，应用范围广泛。