苯丁酸氮芥 | 305-03-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 苯丁酸氮芥
• 中文别名: 4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸；4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酸；氯氨布西；4-[对双(β-氯乙基)胺基苯基]丁酸；瘤可宁
• 英文名称: chlorambucil
• 英文别名: chloroambucil；CLB；4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoic acid
• CAS: 305-03-3
• 化学式: C₁₄H₁₉Cl₂NO₂
• mdl: MFCD00021783
• 分子量: 304.216
• InChiKey: JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  65-70 °C
• 沸点：
  460.1±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.2486 (rough estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇（96%）。
• 最大波长(λmax)：
  588nm(DMSO aq.)(lit.)
• 物理描述：
  Chlorambucil appears as white to pale beige crystalline or granular powder with a slight odor. Melting point 65-69°C.
• 颜色/状态：
  Off-white, slightly granular powder
• 气味：
  Slight odor
• 蒸汽压力：
  9.30X10-7 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Sensitive to light and heat.
• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of /hydrogen chloride and nitrogen oxides/.
• 解离常数：
  pKa = 5.75
• 碰撞截面：
  168.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

氯ambucil迅速代谢为苯乙酸芥子气，主要代谢物，氯ambucil和苯乙酸芥子气联合尿液排泄极低-24小时内小于1%。

Chlorambucil undergoes rapid metabolism to phenylacetic acid mustard, the major metabolite, and the combined chlorambucil and phenylacetic acid mustard urinary excretion is extremely low - less than 1% in 24 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

氯ambucil及其主要代谢物在体内自发降解，形成单一羟基和二羟基衍生物。

Chlorambucil and its major metabolite spontaneously degrade in vivo forming monohydroxy and dihydroxy derivatives.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

氨鲁米特在啮齿类动物中通过单氯乙基化和β氧化广泛代谢，形成具有抗癌活性的苯乙酸衍生物。

Chlorambucil is extensively metabolized in rodents by monochloroethylation and by beta oxidation, forming the phenylacetic acid derivative, which also has anticancer activity.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

氯甲嘧啶的十个代谢物被分离出来，其中大多数是苯乙酸和苯甲酸的衍生物。

Ten metabolites of chlorambucil were isolated, most of which were phenylacetic acid & benzoic acid derivatives.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

消除途径：氯安布西林在肝脏中被广泛代谢，主要转化为苯乙酸芥子气。药代动力学数据显示，口服氯安布西林在胃肠道吸收迅速，血浆清除快，几乎完全被代谢，尿液中排泄量极低。 半衰期：1.5小时

Route of Elimination: Chlorambucil is extensively metabolized in the liver primarily to phenylacetic acid mustard. The pharmacokinetic data suggests that oral chlorambucil undergoes rapid gastrointestinal absorption and plasma clearance and that it is almost completely metabolized, having extremely low urinary excretion. Half Life: 1.5 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

烷基化剂通过三种不同的机制发挥作用：1）将烷基团附着到DNA碱基上，导致DNA在修复酶试图替换烷基化碱基的过程中被切碎，从而阻止受影响的DNA的合成和RNA转录；2）通过形成交联（DNA中原子之间的键）对DNA造成损伤，防止DNA分离以进行合成或转录；3）诱导核苷酸的错配，导致突变。

Alkylating agents work by three different mechanisms: 1) attachment of alkyl groups to DNA bases, resulting in the DNA being fragmented by repair enzymes in their attempts to replace the alkylated bases, preventing DNA synthesis and RNA transcription from the affected DNA, 2) DNA damage via the formation of cross-links (bonds between atoms in the DNA) which prevents DNA from being separated for synthesis or transcription, and 3) the induction of mispairing of the nucleotides leading to mutations.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

氯ambucil治疗与血清酶升高的低发生率相关，但这些通常轻微且自限性，不需要调整剂量。已报道罕见的发生明显急性肝损伤的病例，归因于氯ambucil。症状出现的时间在开始氯ambucil后2到6周内，典型的酶模式是胆汁淤积。一些病例出现了超敏反应的特征（皮疹、发热），并且在重新挑战时肝损伤复发。这种肝损伤形式罕见，类似于环磷酰胺引起的特异质急性肝损伤。氯ambucil没有特别与 sinusoidal 阻塞性综合征相关联，但它不用于高剂量的恶性肿瘤治疗或在造血细胞移植的调理方案中，这些情况下烷化剂通常与这种并发症相关。氯ambucil治疗还与超敏反应和严重的皮肤不良事件有关，如史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死松解症，这两种情况都可以伴有血清酶升高和肝炎。

Chlorambucil therapy is associated with a low rate of serum enzyme elevations, but these are generally mild and self limited, not requiring dose adjustment. Rare instances of clinically apparent acute liver injury attributed to chlorambucil have been reported. The onset of symptoms was within 2 to 6 weeks of starting chlorambucil and the typical enzyme pattern was cholestatic. Some cases have had features of hypersensitivity (rash, fever), and liver injury has recurred upon rechallenge. This form of liver injury is rare and resembles the idiosyncratic acute liver injury due to cyclophosphamide. Chlorambucil has not been linked specifically to sinusoidal obstruction syndrome, but it is not used in high doses in neoplastic disease or in conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation, situations in which alkylating agents are commonly associated with this complication. Chlorambucil therapy has also been linked to hypersensitivity reactions and severe cutaneous adverse events such as Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis, both of which can be accompanied by serum enzyme elevations and hepatitis.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：苯丁酸氮芥

Compound:chlorambucil

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

氨鲁米西在肝脏中被广泛代谢，主要转化为苯乙酸芥子。药代动力学数据显示，口服氨鲁米西在胃肠道吸收迅速，血浆清除快，几乎完全被代谢，尿液中排泄量极低。

Chlorambucil is extensively metabolized in the liver primarily to phenylacetic acid mustard. The pharmacokinetic data suggests that oral chlorambucil undergoes rapid gastrointestinal absorption and plasma clearance and that it is almost completely metabolized, having extremely low urinary excretion.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

氯ambucil从胃肠道被快速且完全吸收。在单次口服剂量为0.6-1.2 mg/kg后，氯ambucil的血浆峰浓度在1小时内达到。

Chlorambucil is rapidly and completely absorbed from the GI tract. Following single oral doses of 0.6-1.2 mg/kg, peak plasma concentrations of chlorambucil are reached within 1 hour.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在给予有限数量的患者单次口服剂量为0.2 mg/kg的苯丁酸氮芥后，平均血浆峰浓度为492 ng/mL（按12 mg剂量调整），在大约0.83小时达到，而其主要代谢物苯乙酸芥的平均血浆峰浓度为306 ng/mL（按苯丁酸氮芥12 mg剂量调整），在大约1.9小时出现。苯乙酸芥的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）大约是苯丁酸氮芥的1.36倍。

In a limited number of patients given a single oral dose of chlorambucil 0.2 mg/kg, an average peak plasma chlorambucil concentration of 492 ng/mL (adjusted to a dose of 12 mg) was reached at about 0.83 hours, and a mean peak plasma concentration of phenylacetic acid mustard (the major metabolite of chlorambucil) of 306 ng/mL (adjusted to a chlorambucil dose of 12 mg) occurred at approximately 1.9 hours. The area under the plasma concentration-time curve (AUC) of phenylacetic acid mustard was about 1.36 times greater than the AUC of chlorambucil.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在一项研究中，12名患者单次口服剂量为0.2毫克/公斤的苯丁酸氮芥，调整后的平均剂量（12毫克）苯丁酸氮芥的血浆Cmax为492 +/- 160纳克/毫升，AUC为883 +/- 329纳克·小时/毫升，t1/2为1.3 +/- 0.5小时，tmax为0.83 +/- 0.53小时。对于主要代谢物，苯乙酸芥，调整后的平均剂量（12毫克）的血浆Cmax为306 +/- 73纳克/毫升，AUC为1204 +/- 285纳克·小时/毫升，t1/2为1.8 +/- 0.4小时，tmax为1.9 +/- 0.7小时。

In a study of 12 patients given single oral doses of 0.2 mg/kg of chlorambucil, the mean dose (12 mg) adjusted (+/-SD) plasma chlorambucil Cmax was 492 +/- 160 ng/mL, the AUC was 883 +/- 329 ng.hr/mL, t1/2 was 1.3 +/- 0.5 hours, and the tmax was 0.83 +/- 0.53 hours. For the major metabolite, phenylacetic acid mustard, the mean dose (12 mg) adjusted (+/- SD) plasma Cmax was 306 +/- 73 ng/mL, the AUC was 1204 +/- 285 ng.h/mL, the t1/2 was 1.8 +/- 0.4 hours, and the tmax was 1.9 +/- 0.7 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

氯ambucil及其代谢物广泛与血浆和组织蛋白结合。在体外，氯ambucil有99%与血浆蛋白结合，特别是白蛋白。

Chlorambucil and its metabolites are extensively bound to plasma and tissue proteins. In vitro, chlorambucil is 99% bound to plasma proteins, specifically albumin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S26,S45,S53
• 危险类别码：
  R45,R25,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2922499990
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 危险类别：
  6.1(b)
• RTECS号：
  ES7525000
• 包装等级：
  III
• 危险标志：
  GHS06,GHS08
• 危险性描述：
  H301,H315,H319,H335,H350
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P301 + P310,P305 + P351 + P338,P308 + P313
• 储存条件：
  库房应保持低温、通风和干燥，并将食品原料与其他物品分开存放。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Chlorambucil
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
4-(4-[Bis(2-chloroethyl)amino]phenyl)butyric acid
4-[Bis(2-chloroethyl)amino]benzenebutyric acid
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
皮肤刺激 (类别 2)
眼睛刺激 (类别 2A)
致癌性 (类别 1B)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
H315 造成皮肤刺激。
H319 造成严重眼刺激。
H335 可能引起呼吸道刺激。
H350 可能致癌。
警告申明
预防措施
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P302 + P352 如果皮肤接触：用大量肥皂和水清洗。
P304 + P340 如吸入: 将患者移到新鲜空气处休息，并保持呼吸舒畅的姿势。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
P332 + P313 如觉皮肤刺激：求医/就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
P362 脱掉沾污的衣服，清洗后方可再用。
安全储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
只限于专业使用者。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 4-(4-[Bis(2-chloroethyl)amino]phenyl)butyric acid
别名
4-[Bis(2-chloroethyl)amino]benzenebutyric acid
: C14H19Cl2NO2 C14H19Cl2NO2
分子式
: 304.21 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Chlorambucil
<=100%
化学文摘登记号(CAS 305-03-3
No.) 206-162-0
EC-编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免曝露：使用前需要获得专门的指导。避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 浅褐色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 64 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 1.47
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 76 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
该产品是或包含被IARC, ACGIH, EPA, 和 NTP 列为致癌物的组分
可能的人类致癌物
IARC:
1 - 第1组：对人类致癌 (Chlorambucil)
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
吸入 - 可能引起呼吸道刺激。
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
附加说明
化学物质毒性作用登记: ES7525000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Chlorambucil)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Chlorambucil)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (Chlorambucil)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

氯胺布西（Chlorambucil）是一种氮芥的烷化剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

化学性质

氯胺布西为白色或淡黄色结晶粉末。熔点64-66℃，易溶于乙醚、乙醇、氯仿、丙酮，溶于稀碱液，难溶于水。

用途

该药物用于治疗慢性淋巴性白血病、淋巴肉瘤、何杰金氏病及卵巢疾病。生产过程中含有氮芥基团的中间体具有较大毒性，易燃，在操作时必须防止直接接触物料（及其母液）。

性质类别

• 毒性和分级：高毒
• 急性毒性
  • 大鼠经口 LD50: 76 毫克/公斤
  • 小鼠经口 LD50: 101 毫克/公斤
• 可燃性危险特性：热分解产生有毒氮氧化物和氯化物烟雾

生产方法

由4-对氨基苯基丁酸经过氯化氢甲醇溶液酯化、乙酸与环氧乙烷的羟乙基化、三氯氧磷氯化及浓盐酸水解而制得。

储运特性

储存于低温通风干燥库房中，并应与其他食品原料分开存放。

灭火剂

可使用水、二氧化碳、泡沫或干粉进行灭火。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苯丁酸氮芥 在 lithium aluminium tetrahydride 、 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N,N-二(2-氯乙基)-4-(4-羟基丁基)苯胺
  参考文献：
  名称：

  向CAIX表达细胞传递细胞毒性药物的新方法：双靶药物的概念。

  摘要：

  碳酸酐酶IX（CAIX）是一种低氧调节的肿瘤特异性蛋白质，可维持细胞的pH平衡。靶向CAIX可能是特异性递送细胞毒性药物的有价值的方法，从而减少正常组织的副作用。设计并合成了一系列双目标化合物，将磺酰胺，磺酰胺或氨基磺酸盐部分与几种不同的抗癌药物（包括化疗药苯丁酸氮芥，替拉帕明和替莫唑胺），两种共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白抑制剂结合在一起（ ATRi）和抗糖尿病双胍剂苯乙双胍。当与放射线结合使用时，ATRi衍生物（12）是唯一在CAIX过表达细胞中优于没有CAIX表达的细胞中表现出优选功效的化合物。但是，其功效可能不仅仅取决于与CAIX的结合，因为所有描述的化合物作为碳酸酐酶抑制剂通常都表现出较低的活性。因此，没有证实双靶化合物特异性靶向表达CAIX的肿瘤细胞的假说。即使双靶标化合物仍然是一种有趣的方法，替代方案也应作为新的治疗策略进行研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.10.037
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-氨基苯)丁酸甲酯 在 盐酸 、 溶剂黄146 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 生成 苯丁酸氮芥
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and pharmacokinetic profile of a quaternary ammonium derivative of chlorambucil, a potential anticancer drug for the chemotherapy of chondrosarcoma

  摘要：

  As a part of our targeting program based on the affinity of the quaternary ammonium moiety for cartilage, our objective was to develop more selective anticancer drugs towards chondrosarcoma that would concentrate in this malignant cartilaginous tissue and so improve the therapeutic index through a reduction of side effects. For this purpose we have synthesized and labeled with C-14 a quaternary ammonium (QA) derivative of chlorambucil. Biological studies performed in rats showed that [C-14]-CQA and [C-14]-chlorambucil exhibited different pharmacokinetic profiles. The blood elimination of [C-14]-CQA was faster than that of parent compound. [C-14]-CQA was principally excreted by the fecal way. However, until 15 min after administration, levels of radioactivity were measured in cartilaginous tissues of rats given [C-14]-CQA which was not the case for the rats which had received [C-14]-chlorambucil. Although rates of radioactivity were quantified only during 15 min, these results prove that the functionalization of chlorambucil by a quaternary ammonium group allows the molecule to be carried selectively to cartilaginous tissues. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2003.09.006
• 作为试剂：
  描述：

  苯丁酸氮芥 、 N-(2-羟乙基)烟酰胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 Chloroform tetrahydrofuran 在 4-二甲氨基吡啶 氩 、 乙腈 、 Chloroform tetrahydrofuran 、 苯丁酸氮芥 、 ester 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 以The title compound was obtained in 82.7% yield as a yellow solid melting at 73°-75° C的产率得到N-(2-{4-[Bis(2-chloroethyl)amino]butanoyloxy}ethyl)-3-pyridinecarboxamide
  参考文献：
  名称：

  Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery

  摘要：

  羟丙基-β-环糊精与可还原、可氧化的穿过血脑屏障的脂质型二氢吡啶盐氧化还原系统形成的包合物，可用于脑靶向药物传递，提供了一种稳定氧化还原系统的手段，特别是对抗氧化反应。包合物还可用于降低系统给药后肺部初始药物浓度，从而降低毒性。在某些情况下，包合物也可显著提高氧化还原系统的水溶性。

  公开号：

  US05002935A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。

表征谱图