马来酸噻吗洛尔 | 26839-77-0

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 马来酸噻吗洛尔
• 中文别名: 右旋噻吗洛尔马来酸盐；(+)-3-[3-(叔丁基氨基)-2-羟基丙氧基]-4-吗啉基-1,2,5-噻二唑马来酸盐
• 英文名称: timolol maleate
• 英文别名: timolol hydrogen maleate；R-(+)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole hydrogen maleate；R-(+)-3-morpholino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol hydrogen maleate；(R)-(+)-Timolol Maleate；(Z)-but-2-enedioic acid;(2R)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol
• CAS: 26839-77-0
• 化学式: C₄H₄O₄*C₁₃H₂₄N₄O₃S
• 分子量: 432.498
• InChiKey: WLRMANUAADYWEA-ASSQPYIHSA-N

物化性质

• 熔点：
  >194°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（非常轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.21
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  183
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

马来酸噻吗洛尔 结构及理化性质

马来酸噻吗洛尔是一种白色结晶性粉末，无臭且味道苦涩。其熔点为199-203℃，在熔融时会分解。该物质易溶于水和甲醇，在乙醇中的溶解度较低，并微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。

适应症

马来酸噻吗洛尔主要用于治疗原发性开角型青光眼、无晶状体性青光眼以及某些继发性青光眼或高眼压。它也可用于那些对其他药物或手术治疗无效的青光眼患者。

药理作用及作用机制

马来酸噻吗洛尔是一种β肾上腺素受体阻滞剂，其药效是普蔡洛尔的8倍。这种药物能有效减少眼内房水生成，从而显著降低眼内压。它不具备内源性拟交感活性和局部麻醉作用，不缩小瞳孔，不影响视敏度或引起睫状肌痉挛，也不会导致视力模糊或夜盲症等明显副作用。

滴注后20分钟开始发挥作用，2小时达到最大效果，并可持续24小时。马来酸噻吗洛尔对青光眼，尤其是原发性、开角型青光眼有良好疗效，优于传统的降眼压药物。它特点在于起效快、副作用小且耐受性好，不会影响瞳孔大小、对光反应及视力。

此外，该药对于无晶状体性青光眼、某些继发性青光眼和高眼压症以及其他治疗方法无效的青光眼患者也有一定疗效。

不良反应

马来酸噻吗洛尔滴眼液是常见的治疗手段之一。因其使用方便且顺应性强而受患者欢迎，但也存在生物利用度低需多次给药的问题。由于鼻泪管吸收，可能引起一些不良反应。

根据统计分析，自1978年9月美国批准上市以来至某一年份，因使用马来酸噻吗洛尔滴眼液而导致全身性不良反应的情况共有3000例报告。其中450例为严重呼吸系统和心血管系统不良反应，导致32人死亡。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-吗啉-4-基-1,2,5-三唑-3-酮 在 (R,R)-(salen)Co[OC(CF₃)3] potassium tert-butylate 、 potassium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 86.0h， 生成 马来酸噻吗洛尔
  参考文献：
  名称：

  Enantioselective synthesis of (S)-timolol via kinetic resolution of terminal epoxides and dihydroxylation of allylamines

  摘要：

  An efficient enantioselective synthesis of (S)-timolol has been described using chiral Co-salen-catalyzed kinetic resolution of less expensive (+/-)-epichlorohydrin with 3-hydroxy-4-(N-morpholino)-1,2,5-thiadiazole in good overall yield (55%) and excellent enantioselectivity (98%). Synthesis of (S)-timolol has also been achieved using hydrolytic kinetic resolution as well as asymmetric dihydroxylation routes in 90% ee and 56% ee, respectively. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2007.01.057

文献信息

• Process for preparing R-(+)-3-morpholino-4-(3- tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole
  申请人：FAN Chin-Tsai

  公开号：US20110092507A1

  公开（公告）日：2011-04-21

  The present invention provides a process for preparing optically active timolol. The process comprises the following steps. Firstly, reacting 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole with an optically active epichlorohydrin in the presence of a solvent system, which has a first volume and a catalyst optionally in the presence of a suitable base to obtain an optically active intermediate product. Secondly, treating the optically active intermediate product with a solution, which has a second volume and comprises tert-butylamine to obtain an optically active timolol. The solvent system used in the first step can be an amide solvent, sulfoxide solvent, cyclic hydrocarbon solvent, ketone solvent, or a heterocyclic solvent. The catalyst used in the first step can be an alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, piperidine, pyridine, triethylamine, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, and other heterocyclic bases.

  本发明提供了一种制备光学活性的缬草定的方法。该方法包括以下步骤：首先，在溶剂体系和催化剂的存在下，反应3-羟基-4-吗啉基-1,2,5-噻二唑与光学活性环氧氯丙烷，所述溶剂体系具有第一体积并且可选地在适当碱的存在下，以获得光学活性中间产物。其次，用含有叔丁基胺的溶液（具有第二体积）处理光学活性中间产物，以获得光学活性缬草定。在第一步中使用的溶剂体系可以是酰胺溶剂、亚砜溶剂、环烃溶剂、酮溶剂或杂环溶剂。在第一步中使用的催化剂可以是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢碳酸盐、吡啶、吡啶、三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和其他杂环碱。
• Enantioselective synthesis of (S)-timolol via kinetic resolution of terminal epoxides and dihydroxylation of allylamines
  作者：Srinivasarao V. Narina、Arumugam Sudalai

  DOI：10.1016/j.tet.2007.01.057

  日期：2007.4

  An efficient enantioselective synthesis of (S)-timolol has been described using chiral Co-salen-catalyzed kinetic resolution of less expensive (+/-)-epichlorohydrin with 3-hydroxy-4-(N-morpholino)-1,2,5-thiadiazole in good overall yield (55%) and excellent enantioselectivity (98%). Synthesis of (S)-timolol has also been achieved using hydrolytic kinetic resolution as well as asymmetric dihydroxylation routes in 90% ee and 56% ee, respectively. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.