茚达特罗 | 312753-06-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 茚达特罗
• 中文别名: 茚卡特罗；(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮
• 英文名称: indacaterol
• 英文别名: 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1H)-quinolin-2-one；(R)-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-yl-amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-quinolin-2-one；5-[(1R)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-2(1H)-quinolinone；5-[(1R)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)azaniumyl]-1-hydroxyethyl]-2-oxo-1H-quinolin-8-olate
• CAS: 312753-06-3
• 化学式: C₂₄H₂₈N₂O₃
• 分子量: 392.498
• InChiKey: QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N

物化性质

• 熔点：
  >165°C (dec.)
• 沸点：
  660.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  81.6
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

口服放射性标记的Indacaterol后，未改变的Indacaterol是血清中的主要成分，占24小时内总药物相关AUC的大约三分之一。单羟基衍生物、葡萄糖苷酸结合物和8-O-葡萄糖苷酸是血清中最显著的代谢物。其他识别出的代谢物包括羟基衍生物的立体异构体、Indacaterol的N-葡萄糖苷酸和C-和N-脱烷基化产物。体外研究表明，UGT1A1是唯一将Indacaterol代谢为酚O-葡萄糖苷酸的UGT同种型。CYP3A4是主要负责Indacaterol羟基化的同工酶。

After oral administration of radiolabeled indacaterol, unchanged indacaterol was the main component in serum, accounting for about one third of total drug-related AUC over 24 hours. The monohydroxylated derivative, glucuronide conjugate, and the 8-O-glucuronide were the most prominent metabolites in serum. Other metabolites identified include a diastereomer of the hydroxylated derivative, a N-glucuronide of indacaterol, and C- and N-dealkylated products. In vitro investigations indicated that UGT1A1 was the only UGT isoform that metabolized indacaterol to the phenolic O-glucuronide. CYP3A4 is the predominant isoenzyme responsible for hydroxylation of indacaterol.

来源:DrugBank

代谢

印达卡托尔已知的人体代谢物包括 (2S,3S,4S,5R)-6-[(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙氧基]-3,4,5-三羟基氧杂环己烷-2-羧酸。

Indacaterol has known human metabolites that include (2S,3S,4S,5R)-6-[(1R)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：尽管没有关于口服或吸入式使用印达卡托尔的已发表数据，但相关药物特布他林的数据表明，很少会预期进入母乳中。几篇综述的作者都认为，由于吸入性支气管扩张剂的生物利用度低，使用后母体血清水平低，因此在哺乳期间使用是可接受的。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Although no published data exist on the use of indacaterol by mouth or inhaler during lactation, data from the related drug, terbutaline, indicate that very little is expected to be excreted into breastmilk. The authors of several reviews agree that use of inhaled bronchodilators is acceptable during breastfeeding because of the low bioavailability and maternal serum levels after use. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

体外人血清和血浆蛋白结合率分别为94.1-95.3%和95.1-96.2%。

The in vitro human serum and plasma protein binding was 94.1-95.3% and 95.1-96.2%, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

单次或多次吸入给药后，达到伊达卡托尔峰值血清浓度的时间大约为15分钟。吸入给药后伊达卡托尔的绝对生物利用度平均为43-45%。

The median time to reach peak serum concentrations of indacaterol was approximately 15 minutes after single or repeated inhaled doses. Absolute bioavailability of indacaterol after an inhaled dose was on average 43-45%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏清除在系统清除中起到了较小的作用（大约占系统清除的2%到6%），用于消除全身可利用的茚达特罗。在一项口服给药的人体ADME研究中，茚达特罗主要通过粪便途径排泄，而不是尿液途径。茚达特罗主要以原形药物的形式排泄到人类粪便中（剂量的54%），其次是以较少程度的羟基化茚达特罗代谢物（剂量的23%）。

Renal clearance plays a minor role (about 2 to 6% of systemic clearance) in the elimination of systemically available indacaterol. In a human ADME study where indacaterol was given orally, the fecal route of excretion was dominant over the urinary route. Indacaterol was excreted into human feces primarily as unchanged parent drug (54% of the dose) and, to a lesser extent, hydroxylated indacaterol metabolites (23% of the dose).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉输注后，印达卡托罗尔的分布体积（Vz）为2,361升至2,557升，表明其分布广泛。

After intravenous infusion the volume of distribution (Vz) of indacaterol was 2,361 L to 2,557 L indicating an extensive distribution.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

印达卡特罗尔的肾脏清除率平均在0.46到1.2升/小时之间。印达卡特罗尔的血清清除率为18.8升/小时到23.3升/小时。

Renal clearance of indacaterol is, on average, between 0.46 and 1.2 L/h. Serum clearance of indacaterol is 18.8 L/h to 23.3 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

茚达特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。马来酸茚达特罗作为生产马来酸茚达特罗吸入粉雾剂单方和茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂复方的原料药，具有重要作用。

多项研究已证实，一天一次长效支扩剂茚达特罗（IND）能在5分钟内快速起效，并有效改善慢阻肺患者的肺功能及呼吸困难症状。

市场情况

诺华制药推出的茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂是一种复方制剂，含有两种支气管扩张剂：长效β2-受体激动剂茚达特罗和长效抗胆碱能药物格隆溴铵。这款复方制剂最初由惠氏公司开发，并于1961年首次被FDA批准用于消化道溃疡和术前麻醉的辅助用药。后经诺华制药获得该复方制剂的权益。

2013年10月，EMA批准了Ultibro®Breezhaler®（茚达特罗/格隆溴铵）用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者的维持治疗；2015年10月，ULTIBRO BREEZHALER再次获得FDA批准，适用于包括慢性支气管炎和肺气肿患者在内的COPD患者的长期治疗。

2012年12月，诺华制药获批在中国市场销售马来酸茚达特罗吸入粉雾剂（商品名：昂润），成为首个用于稳定期慢阻肺(COPD)的吸入性长效β2-受体激动剂。与单方制剂相比，目前处于国内上市"在审批"程序的复方制剂对于COPD患者的肺功能持续改善效果更佳。

2017年12月28日，诺华(Novartis)旗下Ultibro杰润®（茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊）获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)进口批准，成为中国首个获批的双支扩药物。

临床评价

INTENSITY研究是一项为期12周的多中心、随机、平行组、双盲、双模拟对照试验，旨在评估茚达特罗和噻托溴铵对中重度慢阻肺患者的临床疗效。结果显示，在第12周末时，茚达特罗表现出与噻托溴铵至少等效的肺功能改善作用，并能在5分钟内迅速缓解患者的症状。

吸入给药后1小时，茚达特罗的支气管舒张作用显著优于噻托溴铵。此外，TDI（变化期呼吸困难指数）和SGRQ（圣乔治呼吸问卷）总分显示，使用茚达特罗治疗的慢阻肺患者在缓解呼吸困难和改善生活质量方面明显优于噻托溴铵；同时，使用茚达特罗治疗患者的急性药物使用频率较低，平均每年减少17.5天。

总体而言，茚达特罗与噻托溴铵不良反应发生率相似，在安全性及耐受性方面表现良好。作为唯一一种每日只需吸入一次的长效支气管舒张剂之一，茚达特罗在改善慢阻肺患者症状方面的效果明显优于噻托溴铵。

靶点

Target	Value
β1-adrenoceptor (Cell-free assay)	7.36(pKi)
β2-adrenoceptor (Cell-free assay)	5.48(pKi)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  茚达特罗 在 硫酸 、 溶剂黄146 作用下， 反应 18.08h， 以86.9%的产率得到Indacaterol sulfate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/839

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  benzyl indacaterol hydrochloride 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 25.0~30.0 ℃ 、400.01 kPa 条件下， 反应 4.0h， 以85.5%的产率得到茚达特罗
  参考文献：
  名称：

  Novel Process for Preparation of Indacaterol or Its Pharmaceutically Acceptable Salts

  摘要：

  一种用于制备依那卡特罗或其药用可接受盐的新型工艺，以及用于制备该工艺的新型中间体，对于大规模生产具有经济意义。

  公开号：

  US20160326118A1
• 作为试剂：
  描述：

  8-(phenylmethoxy)-5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-(1H)-quinolin-2-one benzoate 、 茚达特罗 、 溶剂黄146 在 钯 乙醇 、 顺丁烯二酸 、 茚达特罗 、 异丙醇 作用下， 60.0 ℃ 、1.33 MPa 条件下， 反应 8.0h， 以provides 65 g crude 5-[(R)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one maleate which的产率得到马来酸茚达特罗
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of 5-(halocetyl)-8-(substituted oxy)-(1h)-quinolin-2-ones

  摘要：

  本发明涉及一种制备5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮的过程。该过程包括：(i)将8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化剂和Lewis酸反应，形成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或将8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化剂反应，形成8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮，然后在原位处理8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与Lewis酸反应，形成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或将8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与Lewis酸反应，形成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；(ii)将步骤(i)中制备的5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与具有RL式的化合物在碱和溶剂的存在下反应，形成5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保护基，L是离去基；(iii)将5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与卤代试剂在溶剂的存在下反应，形成5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮。

  公开号：

  US20060189653A1

文献信息

• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS AND OTHER CHRONIC DISEASES
  申请人：Van Goor Fredrick F.

  公开号：US20110098311A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及包含上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] AUTOTAXIN INHIBITORS COMPRISING A HETEROAROMATIC RING-BENZYL-AMIDE-CYCLE CORE<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'AUTOTAXINE CONTENANT UN NOYAU À CYCLE BENZYLE-AMIDE CYCLIQUE HÉTÉROAROMATIQUE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2015008230A1

  公开（公告）日：2015-01-22

  The present invention relates to novel compounds that are autotaxin inhibitors, processes for their preparation, pharmaceutical compositions and medicaments containing them and to their use in diseases and disorders mediated by autotaxin.

  本发明涉及新型化合物，这些化合物是自体磷脂酶抑制剂，涉及它们的制备方法，含有它们的药物组合物和药物，以及它们在由自体磷脂酶介导的疾病和紊乱中的应用。
• Compounds and Compositions as Channel Activating Protease Inhibitors
  申请人：Tully C. David

  公开号：US20070276002A1

  公开（公告）日：2007-11-29

  The invention provides compounds and pharmaceutical compositions thereof, which are useful for modulating channel activating proteases, and methods for using such compounds to treat, ameliorate or prevent a condition associated with a channel activating protease, including but not limited to prostasin, PRSS22, TMPRSS11 (e.g., TMPRSS11B, TMPRSS11E), TMPRSS2, TMPRSS3, TMPRSS4 (MTSP-2), matriptase (MTSP-1), CAP2, CAP3, trypsin, cathepsin A, or neutrophil elastase.

  该发明提供了化合物及其药物组合物，这些化合物用于调节通道激活蛋白酶，以及使用这些化合物来治疗、改善或预防与通道激活蛋白酶相关的疾病的方法，包括但不限于前列腺素、PRSS22、TMPRSS11（例如，TMPRSS11B，TMPRSS11E）、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4（MTSP-2）、膜联蛋白（MTSP-1）、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A或中性粒细胞弹性蛋白酶。
• Triazolopyridine Compounds
  申请人：CHEN Chao

  公开号：US20130245002A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof: wherein the substituents are as defined in the specification; a compound of formula (I) for use in the treatment of the human or animal body, in particular with regard to c-Met tyrosine kinase mediated diseases or conditions; the use of a compound of formula (I) for manufacturing a medicament for the treatment of such diseases; pharmaceutical compositions comprising a compound of the formula (I), optionally in the presence of a combination partner, and processes for the preparation of a compound of formula (I).

  本发明涉及公式(I)化合物及其盐：其中取代基如说明书中所定义；用于治疗人体或动物体的公式(I)化合物，特别是针对c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况；使用公式(I)化合物来制造用于治疗这类疾病的药物；包含公式(I)化合物的药物组合物，可选地与联合用药伴侣一起存在，以及制备公式(I)化合物的方法。