臭椿酮 | 981-15-7

• 物质功能分类: 天然产物 - 萜类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 臭椿酮
• 英文名称: Ailanthone
• 英文别名: (1S,4R,5R,7S,11R,13S,17S,18S,19R)-4,5,17-trihydroxy-14,18-dimethyl-6-methylidene-3,10-dioxapentacyclo[9.8.0.01,7.04,19.013,18]nonadec-14-ene-9,16-dione
• CAS: 981-15-7
• 化学式: C₂₀H₂₄O₇
• 分子量: 376.4
• InChiKey: WBBVXGHSWZIJST-RLQYZCPESA-N

物化性质

• 熔点：
  235-237 °C
• 沸点：
  641.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47
• 溶解度：
  DMSO:100.0(最大浓度 mg/mL);265.67(最大浓度 mM)
• LogP：
  -0.760 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

臭椿酮

臭椿酮是一种从臭椿皮中提取的植物提取物，具有抗菌、抗原虫及抗肿瘤作用。100%煎剂在体外对福氏痢疾杆菌、宋氏痢疾杆菌和大肠杆菌有抑制作用，并能强烈抑制阿米巴原虫与阴道滴虫，同时还能抑制其他寄生虫的活动。其煎液与鞣质具有收敛、止血的作用。

臭椿酮对人体鼻咽癌（KB）细胞表现出细胞毒活性，ED50值为10-2至10-3 μg/ml，在0.12至4.00 mg/kg剂量时对淋巴细胞白血病P388显示一定活性。

制备方法

取臭椿新鲜树皮或根皮，加入其质量的5-10倍量体积pH＝9-13的碱水浸泡24-72小时，滤过。滤液用酸调节至中性后浓缩。浓缩液通过大孔吸附树脂柱吸附，用水洗脱除去杂质，再用60-85％乙醇洗脱，收集3-8倍柱体积的洗脱液，减压回收乙醇至干涸，冷藏12-36小时析晶，滤过后取滤渣，加入丙酮重结晶、洗涤及干燥即得臭椿酮。

生物活性

Ailanthone（AIL, Δ13-Dehydrochaparrinone）是一种天然成分，来源于臭椿（Ailanthus altissima），具有抗肝癌(HCC)的作用。它通过降低cyclins和CDKs的表达、提高p21和p27的表达来诱导G0/G1期细胞周期阻滞，并触发DNA损伤导致ATM/ATR通路激活，最终在Huh7细胞中诱导线粒体介导并涉及PI3K/AKT信号通路的细胞凋亡。Ailanthone也是全长雄激素受体（AR-FL）和组成型活性截断AR剪接变体(AR-Vs, AR1-651)的抑制剂，IC50值分别为69 nM和309 nM。

靶点

Target	Value
CDK ()	-
AR-FL (Cell-free assay)	69 nM
AR1-651 (Cell-free assay)	309 nM

体外研究

Ailanthone是全长AR（AR-FL）和组成型活性截断AR剪接变体（AR-Vs）的强大抑制剂。它通过与伴侣蛋白p23结合，阻止AR与其HSP90的相互作用，从而导致AR及其共客体如AKT和Cdk4的泛素化/蛋白酶体介导降解，并下调PCa细胞系和异种移植动物肿瘤中的AR及其靶基因。此外，Ailanthone还抑制CRPC生长和转移。研究显示Ailanthone对包括HepG2、Hep3B、R-HepG2、Jurkat、HeLa、MCF-7、MDA-MB-231和A549细胞在内的多种癌细胞具有增殖抑制作用，通过诱导线粒体介导的细胞凋亡及G0/G1期细胞周期阻滞在Huh7细胞中诱导细胞凋亡。Ailanthone诱导的细胞凋亡是线粒体介导的，并涉及PI3K/AKT信号通路。

体内研究

无论是腹腔注射还是口服给予Ailanthone，都能有效抑制CRPC异种移植物生长。在药代动力学研究中，Ailanthone表现出良好的水溶性和生物利用度（>20%）。此外，在治疗过程中，Ailarthone能够有效抑制CRPC肿瘤生长，即使没有达到血浆药物浓度的稳态。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  臭椿酮 、 间氯过氧苯甲酸 生成 (1S,4R,5R,6S,7R,11R,13S,17S,18S,19R)-4,5,17-trihydroxy-14,18-dimethylspiro[3,10-dioxapentacyclo[9.8.0.01,7.04,19.013,18]nonadec-14-ene-6,2'-oxirane]-9,16-dione
  参考文献：
  名称：

  TADA, HARUHIKO;DOTEUCHI, MASAMI;YASUDA, FUMIO;OTANI, KOICHI

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Cancer treatment method using ailanthone compounds
  申请人：East China Normal University

  公开号：US10420747B2

  公开（公告）日：2019-09-24

  A pharmaceutical composition comprising an ailanthone (AIL) compound or a derivative thereof, for the treatment of diseases or conditions caused by, dependent from, or associated with excessive androgen receptor activity. Ailantone compounds have been discovered to be a potent inhibitor of both full-length AR (AR-FL) and constitutively-active truncated AR splice variants (AR-Vs), and are found to possess favorable drug-like properties such as good bioavailability, high solubility, lack of CYP inhibition, and low hepatotoxicity. Methods of treatment are also provided.

  一种药物组合物，包含一种艾兰通（AIL）化合物或其衍生物，用于治疗由雄激素受体活性过高引起、依赖于雄激素受体活性过高或与雄激素受体活性过高相关的疾病或病症。已发现艾兰通化合物是全长 AR（AR-FL）和组成型活性截短 AR 剪接变体（AR-Vs）的强效抑制剂，并具有良好的类药物特性，如生物利用度高、溶解度高、无 CYP 抑制和低肝毒性。此外，还提供了治疗方法。
• TADA, HARUHIKO;DOTEUCHI, MASAMI;YASUDA, FUMIO;OTANI, KOICHI
  作者：TADA, HARUHIKO、DOTEUCHI, MASAMI、YASUDA, FUMIO、OTANI, KOICHI

  DOI：——

  日期：——
• Ailanthone derivatives
  申请人：SUNTORY LIMITED

  公开号：EP0080570B1

  公开（公告）日：1986-12-17
• CANCER TREATMENT METHOD USING AILANTHONE COMPOUNDS
  申请人：East China Normal University

  公开号：US20180125814A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  A pharmaceutical composition comprising an ailanthone (AIL) compound or a derivative thereof, for the treatment of diseases or conditions caused by, dependent from, or associated with excessive androgen receptor activity. Ailantone compounds have been discovered to be a potent inhibitor of both full-length AR (AR-FL) and constitutively-active truncated AR splice variants (AR-Vs), and are found to possess favorable drug-like properties such as good bioavailability, high solubility, lack of CYP inhibition, and low hepatotoxicity. Methods of treatment are also provided.
• US4665201A
  申请人：——

  公开号：US4665201A

  公开（公告）日：1987-05-12