PF 04217903; 2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇 | 956905-27-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: PF 04217903; 2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇
• 中文别名: 2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-B]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇；PF04217903;2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇
• 英文名称: PF-04217903
• 英文别名: 2-(4-(1-(quinolin-6-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol；4-[1-(6-quinolinylmethyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl]-1H-pyrazole-1-ethanol；PF-4217903；PD-04217903；PF4217903；2-[4-(3-quinolin-6-ylmethyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl)-pyrazol-1-yl]-ethanol；2-[4-[3-(quinolin-6-ylmethyl)triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl]pyrazol-1-yl]ethanol
• CAS: 956905-27-4
• 化学式: C₁₉H₁₆N₈O
• 分子量: 372.389
• InChiKey: PDMUGYOXRHVNMO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  718.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.53
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥18.6 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-04217903是一种选择性的ATP竞争性c-Met抑制剂，在A549细胞中的IC50值为4.8 nM，对致癌基因突变型敏感（但对Y1230C突变型无效）。Phase 1。

体外研究

PF-04217903在选择性方面优于Staurosporine或PF-02341066，并且其作用于c-Met的选择性比其他208种激酶高1000多倍，尤其对c-Met致癌突变更为敏感。除了WT c-Met外，它还有效抑制了c-Met-H1094R、c-Met-R988C和c-Met-T1010I的活性，其IC50值分别为3.1 nM、6.4 nM和6.7 nM。然而，对c-Met-Y1230C几乎没有抑制效果，IC50值大于10 μM。

与Sunitinib联用时，PF-04217903显著抑制内皮细胞的增殖但不抑制B16F1、Tib6、EL4和LLC肿瘤细胞。此外，它还显著抑制LXFA 526L和LXFA 1647L的克隆生长，IC50值分别为16 nM和13 nM，并且与Cetuximab联用时效果更佳。PF-04217903能有效抑制由c-Met驱动的各种生物程序，包括多种肿瘤细胞的生长、运动、侵袭和形态学变化。在2 μM浓度下处理GTL-16细胞可促进细胞死亡，并涉及磷酸化的4E-BP1、ERK/MAPK相关蛋白及PI3K/AKT通路的下调。

体内研究

尽管PF-04217903对Sunitinib敏感的B16F1和Tib6肿瘤模型无效，但与Sunitinib联用在抗Sunitinib的EL4和LLC肿瘤模型中却显著抑制了肿瘤生长。这表明针对这类肿瘤时关键在于HGF/c-Met轴的作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PF 04217903; 2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇 在 磷酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-[4-(3-quinolin-6-ylmethyl-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-5-yl)-pyrazol-1-yl]-ethanol phosphate
  参考文献：
  名称：

  WO2009/68955

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  6-氨基甲基喹啉 在 盐酸 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 异戊腈 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 65.0h， 生成 PF 04217903; 2-[4-[1-(喹啉-6-甲基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇
  参考文献：
  名称：

  一类新型的选择性间质-上皮转换因子（c-MET）蛋白激酶抑制剂的发现及临床候选药物2-（4-（1-（Quinolin-6-ylmethyl）-1 H- [1,2]的鉴定，3]三唑并[4,5 - b ]吡嗪-6-基）-1 H-吡唑-1-基）乙醇（PF-04217903）用于治疗癌症

  摘要：

  c-MET受体酪氨酸激酶因其在人类肿瘤发生和肿瘤进展中的关键作用而成为有吸引力的肿瘤学靶标。在c-MET HTS运动期间发现了羟吲哚酰肼第6点，随后证明对多种其他激酶具有不同寻常的选择性。相关的羟吲哚酰肼c-MET抑制剂10与非磷酸化的c-MET激酶结构域的共晶体结构揭示了与精美的选择性谱相关的独特结合模式。使用基于结构的药物设计，将化学不稳定的羟吲哚酰肼支架替换为化学和代谢稳定的三唑并吡嗪支架。药物化学先导物优化产生的2-（4-（1-（喹啉-6-基甲基）-1 ħ-[1,2,3]三唑并[4,5 - b ]吡嗪-6-基）-1 H-吡唑-1-基）乙醇（2，PF-04217903），一种非常有效且选择性极强的c-MET抑制剂。图2证明了在c-MET依赖性肿瘤模型中具有良好的口服PK特性和在临床前研究中可接受的安全性，有效地抑制了肿瘤生长。2进入了I期肿瘤学环境的临床评估。

  DOI：

  10.1021/jm300967g

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] 6 - SUBSTITUTED 3 - (QUINOLIN- 6 - YLTHIO) - [1,2,4] TRIAZOLO [4, 3 -A] PYRADINES AS TYROSINE KINASE<br/>[FR] 3-(QUINOLIN-6-YLTHIO)-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRADINES SUBSTITUÉES EN POSITION 6 À ACTIVITÉ TYROSINE KINASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013038362A1

  公开（公告）日：2013-03-21

  The invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof: Formula (I) wherein the substituents are as defined in the specification; a compound of formula (I) for use in the treatment of the human or animal body, in particular with regard to c-Met tyrosine kinase mediated diseases or conditions; the use of a compound of formula (I) for manufacturing a medicament for the treatment of such diseases; pharmaceutical compositions comprising a compound of the formula (I), optionally in the presence of a combination partner, and processes for the preparation of a compound of formula (I).

  该发明涉及公式(I)化合物及其盐：公式(I)其中的取代基如说明书中所定义；用于治疗人体或动物体的公式(I)化合物，特别是针对c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况；使用公式(I)化合物来制造治疗此类疾病的药物；包含公式(I)化合物的药物组合物，可选地与联合用药伙伴一起使用，以及制备公式(I)化合物的方法。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017072662A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。
• Triazolopyridine Compounds
  申请人：CHEN Chao

  公开号：US20130245002A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The invention relates to compounds of formula (I) and salts thereof: wherein the substituents are as defined in the specification; a compound of formula (I) for use in the treatment of the human or animal body, in particular with regard to c-Met tyrosine kinase mediated diseases or conditions; the use of a compound of formula (I) for manufacturing a medicament for the treatment of such diseases; pharmaceutical compositions comprising a compound of the formula (I), optionally in the presence of a combination partner, and processes for the preparation of a compound of formula (I).

  本发明涉及公式(I)化合物及其盐：其中取代基如说明书中所定义；用于治疗人体或动物体的公式(I)化合物，特别是针对c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或状况；使用公式(I)化合物来制造用于治疗这类疾病的药物；包含公式(I)化合物的药物组合物，可选地与联合用药伴侣一起存在，以及制备公式(I)化合物的方法。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。