奥泽沙星 | 245765-41-7

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 奥泽沙星
• 中文别名: 奥西沙星
• 英文名称: ozenoxacin
• 英文别名: 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid；1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
• CAS: 245765-41-7
• 化学式: C₂₁H₂₁N₃O₃
• 分子量: 363.416
• InChiKey: XPIJWUTXQAGSLK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >255°C (dec.)
• 沸点：
  573.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.372±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  82.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

研究表明，在新鲜人皮肤圆片存在的情况下，奥泽诺沙星不会发生代谢，而在人肝细胞中仅发生极少量代谢。

Studies have demonstrated that ozenoxacin is not metabolized in the presence of fresh human skin discs and is minimally metabolized in human hepatocytes.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：关于母乳喂养期间使用奥泽诺沙星软膏的信息不可用。由于奥泽诺沙星局部应用后吸收不良，因此它不太可能进入婴儿的血液或在使用区域远离乳房后对哺乳婴儿产生任何不良反应。尽管喹诺酮类药物通常可以系统使用，但应避免在乳头使用奥泽诺沙星，因为婴儿可能会通过舔食摄入药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on ozenoxacin cream during breastfeeding. Because ozenoxacin is poorly absorbed after topical application, it is not likely to reach the bloodstream of the infant or cause any adverse effects in breastfed infants after maternal application away from the breast. Although quinolones are generally acceptable for systemic use, ozenoxacin should be avoided on the nipple because the infant could ingest the drug via licking. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

[14 C]-奥泽诺沙星的血浆蛋白结合率中等，约为80-85%，并且似乎不依赖于浓度。

The plasma protein binding of [14 C]-ozenoxacin is moderate at ~80-85% and does not appear to be dependent on concentration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

进行了四项研究，其中将不同强度的奥泽诺克辛乳膏，直至2%（是市售配方浓度的两倍），施用于110名患者。其中三项研究检查了健康受试者和患有脓疱疮的受试者的系统性吸收。这些研究是在完整或磨损的皮肤（最多200平方厘米的表面积）上单次或重复涂抹最多1克奥泽诺克辛乳膏进行的。在86名受试者中没有看到系统性吸收，在2名受试者中检测到了微不足道的系统性吸收（0.489纳克/毫升）。

Four studies were performed in which varying strengths of ozenoxacin cream, up to 2% (twice the concentration of the marketed formulation), were administered to 110 patients. Three of the studies examined systemic absorption in healthy subjects and in subjects having impetigo. The studies were performed with either single or repeated application of up to 1 g ozenoxacin cream to intact or abraded skin (up to 200 cm squared surface area). No systemic absorption was seen in 84 of 86 subjects, and negligible systemic absorption was seen at the level of detection (0.489 ng/mL) in 2 subjects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

关于消除和排泄的研究尚未在人类中进行，因为临床研究中观察到的是可以忽略不计的系统吸收。

Studies regarding elimination and excretion have not yet been investigated in humans due to the negligible systemic absorption observed in clinical studies.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

奥泽诺西汀在局部给药后几乎不发生系统性吸收。因此，由于在临床研究中观察到奥泽诺西汀的系统性吸收微乎其微，也就没有在人体中进行组织分布的研究。

Ozenoxacin undergoes negligible systemic absorption after its topical administration. Subsequently, since negligible systemic absorption of ozenoxacin was observed in clinical studies, tissue distribution has not been investigated in humans either.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Ozenoxacin 经局部给药后，系统吸收可忽略不计。

Ozenoxacin undergoes negligible systemic absorption after its topical administration.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

概述

奥泽沙星是由西班牙Ferrer Internacional有限公司研发的喹诺酮类抗菌药物。美国Medimetriks制药公司购买并获得了其独家美国商业化权利。2015年9月，日本厚生劳动省批准了奥泽沙星作为全球首个新分子实体。随后在2017年12月11日，该药获美国FDA批准上市。

奥泽沙星通过抑制细菌DNA复制酶、DNA促旋酶A和拓扑异构酶IV来发挥其抗菌作用。它是继奈诺沙星、加雷沙星之后全球第三个获批的非氟喹诺酮类抗菌药物。临床试验表明，奥泽沙星在治疗皮肤和软组织感染方面优于莫匹罗星，并且没有明显不良反应。

此外，奥泽沙星对金黄色葡萄球菌（包括MRSA、MSSA）、甲氧西林敏感金葡菌等的抑制作用显著强于那氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氯林可霉素、红霉素和庆大霉素。其杀菌活性较强，有望成为缩短疗程且具有良好临床应用前景的新药。

适应症

奥泽沙星适用于治疗两个月及以上患者因感染金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌而产生的脓疱疮。

专利情况

奥泽沙星的化合物专利将于2024年6月2日到期，晶型专利则将在2034年8月20日到期。

生物活性

Ozenoxacin是一种喹诺酮药物，用于治疗脓疱病。

靶点

靶向细菌。

体外研究

奥泽沙星（OZN）对临床分离的革兰氏阳性菌显示出强大的抗菌作用，其最小抑菌浓度（MIC）范围从0.008到4 mg/L。它对抗MRSA、MSSA、MSSE和MRSE等耐药菌株表现出良好的活性，特别是当这些菌株在gyrA和grlA（parC）基因上存在2、3或4个突变时。对MSSA和S. agalactiae的抑制率分别为大于10⁻¹⁰和5.3 × 10⁻¹⁰，而最高中MIC值为8 mg/L。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥泽沙星 在 potassium hydroxide 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid potassium salt
  参考文献：
  名称：

  1-CYCLOPROPYL-8-METHYL-7-[5-METHYL-6-(METHYLAMINO)-3-PYRIDINYL]-4-OXO-1,4-DIHYDRO-3-QUINOLINECARBOXYLIC ACID SALTS

  摘要：

  提供一种盐，选自柠檬酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐，该盐为1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲胺基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸。

  公开号：

  US20130040989A1
• 作为产物：
  描述：

  2,5-二溴-3-甲基吡啶 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium tert-butylate 、 potassium acetate 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 22.83h， 生成 奥泽沙星
  参考文献：
  名称：

  一种奥泽沙星及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种以下通式(Ⅲb)所表示的化合物及其制备方法，也提供了所述通式(Ⅲb)的化合物作为关键中间体用于制备奥泽沙星的用途：

  公开号：

  CN108299480A

文献信息

• 一种奥泽沙星的合成方法
  申请人：浙江科技学院

  公开号：CN111675692A

  公开（公告）日：2020-09-18

  一种奥泽沙星的合成方法，属于药物化学与合成化学技术领域。该方法包括：（1）以N‑(5‑溴‑3‑甲基‑2‑吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ；（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ；（3）中间体Ⅲ与7‑氯‑1‑环丙基‑8‑甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。本发明的优点是：有效避免了基因毒杂质的产生，提高了最终产品的收率和产品质量，反应条件更加温和，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。
• [EN] 1-CYCLOPROPYL-8-METHYL-7-[5-METHYL-6-(METHYLAMINO)-3-PYRIDINYL]-4-OXO-1,4-DIHYDRO-3-QUINOLINECARBOXYLIC ACID SALTS<br/>[FR] SELS DE L'ACIDE 1-CYCLOPROPYL-8-MÉTHYL-7-[5-MÉTHYL-6-(MÉTHYLAMINO)-3-PYRIDINYL]-4-OXO-1,4-DIHYDRO-3-QUINOLINE CARBOXYLIQUE
  申请人：FERRER INT

  公开号：WO2011124249A1

  公开（公告）日：2011-10-13

  There is provided a salt of 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3- pyridinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid selected from the group consisting of citrate, hemi-fumarate, maleate, L-tartrate, mesylate, hydrochloride, potassium, and sodium salts.

  提供一种盐，选自由柠檬酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐组成的1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸。
• １‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸塩
  申请人：フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ

  公开号：JP2015166387A

  公开（公告）日：2015-09-24

  【課題】オゼノキサシンの可溶性塩の提供。【解決手段】クエン酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ‐酒石酸塩、メシル酸塩、塩酸塩、カリウム塩、及びナトリウム塩からなる群から選ばれる、１‐シクロプロピル‐８‐メチル‐７‐［５‐メチル‐６‐（メチルアミノ）‐３‐ピリジニル］‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐３‐キノリンカルボン酸の塩が提供される。【選択図】図１

  提供可溶性盐的方法。选择从柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、钾盐和钠盐中选择的群体，提供1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-酮-1,4-二氢-3-喹啉羧酸的盐。【选择图】图1
• Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
  申请人：Toyama Chemical Co., Ltd.

  公开号：US06335447B1

  公开（公告）日：2002-01-01

  Novel quinolonecarboxylic acid derivatives of general formula (1) or salts thereof which have potent antibacterial effects on gram-positive bacteria in particular Propionibacterium acnes (wherein R1 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protective group; R2 represents an optionally substituted cycloalkyl group; R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkoxy or alkylthio group, an optionally protected hydroxyl or amino group, or a nitro group; R4 represents an optionally substituted alkyl or alkoxy group; and Z represents a pyridin-4-yl or pyridin-3-yl group which is optionally substituted with at least one group selected from a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkoxy, alkylthio or amino group and an optionally protected hydroxyl or amino group).

  通用式（1）的新喹诺酮羧酸衍生物或其盐具有对革兰氏阳性细菌，特别是丙酸杆菌具有强效的抗菌作用（其中R1代表氢原子或羧基保护基团；R2代表可选择取代的环烷基基团；R3代表氢原子、卤素原子、可选择取代的烷基、烷氧基或硫代烷基基团、可保护的羟基或氨基基团，或硝基基团；R4代表可选择取代的烷基或烷氧基基团；Z代表吡啶-4-基或吡啶-3-基，可选择取代至少一个基团，选自卤素原子、可选择取代的烷基、烯基、环烷基、烷氧基、硫代烷基或氨基基团以及可保护的羟基或氨基基团）。
• [EN] CRYSTALLINE FORM OF OZENOXACIN AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] FORME CRISTALLINE DE L'OZÉNOXACINE ET PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ASSOCIÉS
  申请人：MAITHRI DRUGS PVT LTD

  公开号：WO2020065668A1

  公开（公告）日：2020-04-02

  The present invention relates to a crystalline form of 1-cyclopropyl-8-methyl-7- (5-methyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid the compound of formula-1, which is represented by the following structural formula-1. The present invention also relates to the process for preparation of crystalline form of compound of formula-1 and process for the preparation of the compound of formula-1.

  本发明涉及1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-(甲氨基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的晶型，该化合物的化学式为1，其结构式如下所示。本发明还涉及制备化合物1的晶型的方法以及制备化合物1的方法。