达帕菲尼 | 1195765-45-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 达帕菲尼
• 中文别名: 达拉非尼；达拉菲尼；达帕菲尼(Dabrafenib,GSK2118436)；达帕菲尼(Dabrafenib，GSK2118436)；达拉芬尼游离碱
• 英文名称: dabrafenib
• 英文别名: GSK2118436；N-{3-[5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzenesulfonamide；tafinlar；N-(3-(5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-(tert-butyl)thiazol-4-yl)-2-fluorophenyl)-2,6-difluorobenzenesulfonamide；N-[3-[5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide；GSK2118436A
• CAS: 1195765-45-7
• 化学式: C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂
• 分子量: 519.571
• InChiKey: BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  214-216oC
• 沸点：
  653.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.443
• 溶解度：
  可溶于DMSO（升温时高达30mg/ml）或乙醇（升温时高达1mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  148
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

ADMET

代谢

达拉非尼在肝脏中被代谢。这种药物的生物转化过程主要受 _CYP2C8_ 和 _CYP3A4_ 的调控，形成 _羟基-达拉非尼_。这种代谢物通过CYP3A4进一步氧化形成 _羧基-达拉非尼_，然后通过胆汁和尿液排出。羧基-达拉非尼也可以经过脱羧反应形成 _去甲基-达拉非尼_，这可能会从胃肠道被重新吸收。_去甲基-达拉非尼_ 进一步通过CYP3A4代谢为氧化代谢物 [L2711]，[FDA标签]。

Dabrafenib is metabolized in the liver. The biotransformation process of this drug is primarily regulated by _CYP2C8_ and _CYP3A4_ to form _hydroxy-debrafenib_. This metabolite is further oxidized via CYP3A4 to form _carboxy-dabrafenib_ and subsequently excreted in bile and urine. Carboxy-dabrafenib can also undergo decarboxylation to form _desmethyl-dabrafenib_, which may be reabsorbed from the gastrointestinal tract. _Desmethyl-dabrafenib_ is further metabolized by CYP3A4 to oxidative metabolites [L2711], [FDA label].

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

使用 dabrafenib 单独治疗的病人中有11%报告了血清ALT水平升高，但所有升高的情况都超过了正常上限的5倍。当 dabrafenib 与 trametinib 联合使用时，血清ALT升高发生在35%至42%的病人中，其中超过5倍正常上限的占4%。同样，单独使用 dabrafenib 的病人中有26%出现血清碱性磷酸酶升高，而使用 dabrafenib 和 trametinib 的病人中这一比例为60%至67%。这些异常大多数没有症状，并且是完全可逆的。在 dabrafenib 的上市前研究中没有报告出现临床明显的急性肝损伤或肝衰竭的情况，自从其获得批准并更广泛使用以来，也没有已发表的关于 dabrafenib 肝毒性的报告。

Elevations in serum ALT levels were reported in 11% of patients treated with dabrafenib alone, but all elevations were above 5 times ULN. When dabrafenib was given in combination with trametinib, serum ALT elevations occurred in 35% to 42% of patients and were above 5 times ULN in 4%. Similarly, serum alkaline phosphatase elevations occurred in 26% of patients given dabrafenib alone, but in 60% to 67% given dabrafenib and trametinib. These abnormalities were largely asymptomatic and fully reversible. There were no instances of clinically apparent acute liver injury or hepatic failure reported in prelicensure studies of dabrafenib and, since its approval and more wide spread use, there have been no published reports of dabrafenib hepatotoxicity.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

大鼠的LD50 > 2000毫克/千克 [MSDS]。Daretinib（Tafinlar）单药治疗时最常见的不良反应包括：过度角化、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发以及掌跖红感觉异常综合征 [FDA标签]。Tafinlar与[DB08911]联合使用时最常见的不良反应（发生率≥20%）包括：发热、寒战、疲劳、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、周围性水肿、咳嗽、头痛、关节痛、夜间出汗、食欲减退、便秘以及肌痛 [FDA标签]。以下是与Daretinib和[DB08911]联合使用可能发生的毒性反应列表：**新的原发恶性肿瘤**：这可能在Tafinlar作为单药治疗或与[DB08911]联合使用时发生。在开始治疗前、治疗期间以及停止TAFINLAR或联合治疗后的患者中，监测新的恶性肿瘤。BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进：使用BRAF抑制剂时可能发生细胞增殖增加 [FDA标签]。**出血**：接受TAFINLAR与trametinib联合治疗的患者可能会发生重大出血事件。监测出血的迹象和症状 [FDA标签]。**静脉血栓栓塞**：接受药物联合治疗的患者可能会发生深静脉血栓和肺栓塞 [FDA标签]。**心肌病**：在TAFINLAR与trametinib联合治疗前评估LVEF，治疗一个月后，然后每2到3个月评估一次 [FDA标签]。**眼毒性**：对任何视觉障碍进行眼科评估 [FDA标签]。**严重的发热反应**：与trametinib联合使用时，发热的发生率和严重程度增加 [FDA标签]。**严重皮肤毒性**：监测皮肤毒性和继发感染。对于不可忍受的2级皮疹，或在中断TAFINLAR后3周内未改善的3级或4级皮疹，应停止使用 [FDA标签]。**高血糖**：监测已有糖尿病或高血糖患者的血清葡萄糖水平 [FDA标签]。**葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏**：密切监测溶血性贫血 [FDA标签]。**胚胎胎儿毒性**：可能对胎儿造成伤害。告知有生育潜力的女性对胎儿可能存在的风险。TAFINLAR可能会降低激素避孕药的效果，应使用替代避孕方法 [FDA标签]。

LD50 in rats is > 2000 mg/kg [MSDS]. The most common side effects of Daretinib (Tafinlar) as a single agent include: hyperkeratosis, headache, pyrexia, arthralgia, papilloma, alopecia, and palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome [FDA label]. The most common adverse reactions (≥20%) for Tafinlar in combination with [DB08911] are pyrexia, chills, fatigue, rash, nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, peripheral edema, cough, headache, arthralgia, night sweats, decreased appetite, constipation, and myalgia [FDA label]. The following is a list of toxicities that may occur with the combination of Daretinib and [DB08911]: **New primary malignancies**: These may occur when Tafinlar is administered as a single agent or in combination with [DB08911]. Monitor patients for new malignancies prior to initiation of therapy, while on therapy, and following discontinuation of TAFINLAR or the combination therapy. Tumor Promotion in BRAF Wild-Type Melanoma: Increased cell proliferation can occur with BRAF inhibitors [FDA label]. **Hemorrhage:** Major hemorrhagic events can occur in patients receiving TAFINLAR in combination with trametinib. Monitor for signs and symptoms of bleeding [FDA label]. **Venous Thromboembolism**: Deep vein thrombosis and pulmonary embolism can occur in patients receiving the drug combination [FDA label]. **Cardiomyopathy **: Assess LVEF before treatment with TAFINLAR in combination with trametinib, after one month of treatment, then every 2 to 3 months thereafter [FDA label]. **Ocular toxicities**: Perform an ophthalmologic evaluation for any visual disturbances [FDA label]. **Serious Febrile Reactions:** Incidence and severity of pyrexia are increased with TAFINLAR in combination with trametinib [FDA label]. **Serious Skin Toxicity:** Monitor for skin toxicities and for secondary infections. Discontinue for intolerable Grade 2, or Grade 3 or 4 rash not improving within 3 weeks despite the interruption of TAFINLAR [FDA label]. **Hyperglycemia:** Monitor serum glucose levels in patients with pre-existing diabetes or hyperglycemia [FDA label]. **Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency**: Closely monitor for hemolytic anemia [FDA label]. **Embryofetal Toxicity**: Can cause fetal harm. Advise females of reproductive potential of potential risk to a fetus. TAFINLAR may render hormonal contraceptives less effective and an alternative method of contraception should be used [FDA label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

99.7%与人血浆蛋白结合[FDA标签]。

99.7% bound to human plasma protein [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，达到血浆峰浓度（Tmax）的中位时间为2小时。口服达拉非尼的平均绝对生物利用度为95% [L2711]。

After oral administration, median time to achieve peak plasma concentration (Tmax) is 2 hours. Mean absolute bioavailability of oral dabrafenib is 95% [L2711].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

粪便排泄是消除的主要途径，占总放射性剂量的71%，而尿液排泄的代谢物占总放射性的23%【FDA标签】。

Fecal excretion is the major route of elimination accounting for 71% of radioactive dose while urinary excretion accounted for 23% of total radioactivity as metabolites only [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积 (Vd/F) = 70.3 L [FDA 标签]。由于 dabrafenib 是底物并且受到 P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的排出作用，因此向大脑的分布受到限制 [FDA 标签]。

Apparent volume of distribution (Vd/F) = 70.3 L [FDA label]. Distribution to the brain is restricted because dabrafenib is a substrate and undergoes efflux by P-glycoprotein and breast cancer resistance protein [FDA label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

达布非尼单次给药后的清除率为17.0 L/h，连续每日两次给药两周后的清除率为34.4 L/h [FDA标签]

The clearance of dabrafenib is 17.0 L/h after single dosing and 34.4 L/h after 2 weeks of twice daily dosing [FDA label]

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29350090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

黑色素瘤药物达帕菲尼

达帕菲尼（Dabrafenib） 是一种治疗转移性黑色素瘤的药物，由美国葛兰素史克（GSK）研发。它属于BRAF抑制剂类癌症药物，以甲磺酸盐的形式供药用，曾用名 GSK2118436，商品名为 Tafinlar。

FDA 批准上市

2013年5月29日，美国食品与药品管理局（FDA）批准了葛兰素史克公司旗下的两款药物：Tafinlar（达帕菲尼，dabrafenib）和Mekinist（曲美替尼，trametinib）。其中，Tafinlar被用于治疗携带有BRAF V600E突变的不可切除性黑色素瘤与转移性黑色素瘤。但不能用于治疗野生型BRAF黑色素瘤。Mekinist则用于治疗携带有BRAF V600E或V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤，且不得用于先前使用过BRAF抑制剂类药物的黑色素瘤患者。

合成方法

达帕菲尼（Dabrafenib）的关键合成步骤是1,3-噻唑环的构建。具体过程如下：磺酰氯与苯胺在碱性条件下反应生成磺酰胺，甲基嘧啶经过拔酸质子后与磺酰胺进行反应得到中间体，再经α-溴化和环化反应最终得到达帕菲尼。

生物活性

细胞外研究

Dabrafenib是一种针对BRAF V600E突变的特异性抑制剂，在无细胞试验中的IC50为0.7 nM。它对B-Raf（野生型）和c-Raf的效果分别低7倍和9倍。

体外研究

达帕菲尼对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其他测试过的91%的激酶高400倍。它能够抑制B-Raf V600E激酶，导致ERK磷酸化降低，并抑制细胞增殖，在特异性编码突变的B-Raf V600E的癌细胞中使细胞停滞在G1期。

体内研究

口服达帕菲尼能有效抑制携带B-Raf V600E突变的黑色素瘤（A375P）生长，并且同样可以抑制免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205）肿瘤的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达帕菲尼 在 2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍 、 羟胺 、 三(二甲胺基)膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4-[4-(3-amino-2-fluorophenyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyrimidinamine
  参考文献：
  名称：

  仲磺酰胺的还原裂解：将末端官能团转化为多功能合成手柄

  摘要：

  磺胺类药物普遍存在于药物和农用化学品中，但它们通常被认为是末端官能团而不是合成手柄。为了实现仲磺酰胺的一般后期功能化，我们开发了一种温和且通用的方法来还原性裂解磺酰胺的 NS 键以生成亚磺酸盐和胺，这些成分可以进一步原位反应以获得各种其他与医学相关的功能组。该平台的实用性通过对几种复杂生物活性分子的选择性操作而突出。

  DOI：

  10.1021/jacs.9b10985
• 作为产物：
  描述：

  达帕菲尼中间体 在 ammonium hydroxide 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 双氧水 、 甲基三氧化铼(VII) 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 37.42h， 生成 达帕菲尼
  参考文献：
  名称：

  通过焓控制的亲核官能化对嘧啶进行 C2 选择性、官能团发散胺化

  摘要：

  杂芳胺的合成因其在小分子发现中的重要性而一直是有机化学中的一个重要课题。特别是，2-氨基嘧啶代表了一种在生物活性分子中普遍存在的高度特权结构基序，但通过直接功能化引入嘧啶 C2-N 键的一般策略是难以捉摸的。在这里，我们描述了一种用于位点选择性 C-H 官能化的合成平台，该平台提供嘧啶基亚胺盐中间体，然后可以原位转化为各种胺产物。基于机制的试剂设计允许嘧啶的 C2 选择性胺化，开辟了位点选择性杂芳基 C-H 官能化的新范围。

  DOI：

  10.1021/jacs.1c13373
• 作为试剂：
  描述：

  达帕菲尼中间体 、 氨 、 甲醇 在 达帕菲尼 作用下， 反应 24.0h， 以the title compound, N-{3-[5-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzenesulfonamide was obtained (94 mg, 47% yield)的产率得到达帕菲尼
  参考文献：
  名称：

  Benzene Sulfonamide Thiazole and Oxazole Compounds

  摘要：

  本发明提供噻唑磺酰胺和噁唑磺酰胺化合物，包含这些化合物的组合物，以及制备这些化合物的过程和它们作为药物的使用方法。

  公开号：

  US20090298815A1

文献信息

• COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS AND OTHER CHRONIC DISEASES
  申请人：Van Goor Fredrick F.

  公开号：US20110098311A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及包含上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZOTHIADIAZINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017098421A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The invention is directed to substituted benzothiadiazine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I):wherein R, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of CD73 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition, such as AIDS, autoimmune diseases, infections, atherosclerosis, and ischemia-reperfusion injury. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CD73 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代苯并噻二嗪衍生物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物：其中R、R1、R2、R3、R4和R5定义如下。本发明的化合物是CD73的抑制剂，可用于治疗癌症、前癌综合症和与CD73抑制相关的疾病，如艾滋病、自身免疫病、感染、动脉粥样硬化和缺血-再灌注损伤。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明更进一步的涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物抑制CD73活性和治疗相关疾病的方法。
• [EN] 5-SULFAMOYL-2-HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-SULFAMOYL-2-HYDROXYBENZAMIDE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017153952A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The invention is directed to substituted salicylamide derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I): wherein R, R1 and R2 are as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention are inhibitors of CD73 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition, such as AIDS, the treatment of HIV, autoimmune diseases, infections, atherosclerosis, and ischemia–reperfusion injury. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CD73 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代水杨酰胺衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式(I)的化合物：其中R、R1和R2如本文所述，或其药用可接受的盐。本发明的化合物是CD73的抑制剂，可用于治疗癌症、前癌症综合症以及与CD73抑制相关的疾病，例如艾滋病、治疗HIV、自身免疫疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制CD73活性和治疗与之相关的疾病的方法。
• [EN] SUBSTITUTED PYRIDINES AS INHIBITORS OF DNMT1<br/>[FR] PYRIDINES SUBSTITUÉES EN TANT QU'INHIBITEURS DE DNMT1
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017216726A1

  公开（公告）日：2017-12-21

  The invention is directed to substituted pyridine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (Iar): (Iar) wherein Yar, X1ar, X2ar, R1ar, R2ar, R3ar, R4ar and R5ar are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. The compounds of the invention are selective inhibitors of DNMT1 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes, beta hemoglobinopathy disorders, sickle cell disease, sickle cell anemia, and beta thalassemia, and diseases associated with DNMT1 inhibition. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting DNMT1 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  该发明涉及取代吡啶衍生物。具体而言，该发明涉及符合以下式（Iar）的化合物：（Iar）其中Yar、X1ar、X2ar、R1ar、R2ar、R3ar、R4ar和R5ar如本文所定义；或其药学上可接受的盐或前药。该发明的化合物是DNMT1的选择性抑制剂，可用于治疗癌症、癌前综合征、β血红蛋白病、镰状细胞病、镰状细胞贫血、β地中海贫血以及与DNMT1抑制相关的疾病。因此，该发明进一步涉及包含该发明化合物的药物组合物。该发明还进一步涉及使用该发明化合物或包含该发明化合物的药物组合物抑制DNMT1活性和治疗相关疾病的方法。
• [EN] (AZA)INDAZOLYL-ARYL SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING MEDICAL CONDITIONS<br/>[FR] (AZA) INDAZOLYL-ARYLE SULFONAMIDE ET COMPOSÉS APPARENTÉS ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT D'ÉTATS MÉDICAUX
  申请人：HIBERCELL INC

  公开号：WO2020210828A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  The invention provides (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds, pharmaceutical compositions, and their use in the treatment of medical conditions, such as cancer, and in inhibiting GCN2 activity.

  这项发明提供了(aza)吲哚基芳基磺酰胺及相关化合物、药物组合物，以及它们在治疗医疗状况（如癌症）和抑制GCN2活性中的用途。