丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)

促丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）是普遍存在于真核生物中的保守丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶。MAPK级联途径（MAPKKK-MAPKK-MAPK）通过依次磷酸化传递环境信号，参与植物生长发育和多种生物、非生物胁迫信号转导。1982年，Cooper在研究血小板源性生长因子和上皮生长因子时发现细胞内一种相对分子质量为42×10³的蛋白质酪氨酸残基磷酸化。同年，Ray在胰岛素刺激的3T3-L1细胞中分离出同样大小且苏氨酸、酪氨酸均被磷酸化的蛋白激酶，并命名为MAPKs。1989年，Rossomando证实这种由胰岛素刺激引起的蛋白质与其他生长因子和佛波酯等刺激引起的酪氨酸残基磷酸化蛋白质为同一种物质；苏氨酸/酪氨酸双磷酸化是其激活的必要条件。

Boulton于1990年首次克隆出编码MAPKs的cDNA，而Crews在1993年通过生化及分子克隆技术鉴定出哺乳动物细胞内的上游激酶（MKKKs和MKKs），并定义了一种保守的三激酶激活模式。

MAPKs激活通路组成

多种刺激如生长因子、细胞因子、辐射、神经递质、激素和细胞应激等均可激活MAPKs通路。这一过程包括三个被顺序激活的蛋白激酶：MKKKs→MKKs→MAPKs。哺乳动物细胞内至少发现14种MKKKs、7种MKKs和12种MAPKs。

• MKKKs：是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可通过其激酶（MKKKKs）的磷酸化或与Ras或Rho家族的小G蛋白相互作用被激活。
• MKKs：能够识别并磷酸化MAPKs激活环内的苏氨酸X酪氨酸结构域中的苏氨酸和酪氨酸残基，是一种双重特异性的蛋白激酶。
• MAPKs：广泛存在于细胞质内，具有使底物蛋白分子内丝氨酸/苏氨酸磷酸化的功能。其激酶特性由脯氨酸介导，只能磷酸化P1区内含有脯氨酸的底物蛋白。

MAPKs的作用底物主要为转录因子，还包括一些蛋白激酶、磷脂酶和细胞骨架相关蛋白。丝氨酸和酪氨酸残基的双重磷酸化是MAPKs激活的关键条件，不同MKKs能够识别特异性MAPKs中苏氨酸-X-酪氨酸结构域的空间结构，而不仅仅局限于其线性序列。