6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-ninotetraeneten-2-one | 6809-52-5

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 抗酸及胃黏膜保护药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-ninotetraeneten-2-one
• 英文别名: 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetaene-2-one；9E,13E-geranylgeranyl acetone；geranylgeranyl acetone；geranylgeranylacetone；geranyl acetone；teprenone；6,10,14,18-Tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraen-2-one；(9E,13E)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one
• CAS: 6809-52-5
• 化学式: C₂₃H₃₈O
• 分子量: 330.554
• InChiKey: HUCXKZBETONXFO-AJDZVAQLSA-N

物化性质

• 沸点：
  bp0.01 155-160°
• 密度：
  d420.5 0.9081
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>5mg/mL
• LogP：
  8.200 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  17.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2914190090
• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

替普瑞酮概述

替普瑞酮，别名施维舒，是一种萜烯衍生物，作为新型的胃黏膜保护药。该药物可促进胃黏膜、胃黏液中主要的再生防御因子——高分子糖蛋白和磷脂的合成与分泌，提高胃黏液中的重碳酸盐含量。由于其可以改善氢化可的松诱发溃疡中胃黏膜增生区细胞增生能力的降低，维持粘膜增生细胞区的平衡，替普瑞酮可促进胃黏膜损伤的治愈。主要应用于急、慢性胃炎及胃溃疡治疗，尤其对活动性炎症有显著疗效。

目前市面上施维舒胶囊的主要成分就是替普瑞酮，每粒含50mg替普瑞酮。日本卫材公司对此药物的研究和制备处于国际领先水平。

药理作用

1. 促进高分子糖蛋白及磷脂的生物合成：通过促进胃黏膜微粒体中糖脂质中间体的生物合成，加速高分子糖蛋白的合成，并提高黏液中的磷脂质浓度，从而增强黏膜防御功能。

2. 促进内源性前列腺素的合成：改变磷脂流动性激活磷脂酶A2，加快花生四烯酸的合成，进而促进内源性前列腺素的生成。

3. 胃黏膜保护作用：通过促进胃黏液分泌，维持黏液和疏水层的正常结构与功能，增强上皮细胞复制能力，减轻胃黏膜损伤。同时通过增加前列腺素合成，发挥全面的保护作用。替普瑞酮可与H2受体阻滞药联合使用以加速胃溃疡愈合。

合成路线

以香叶醇(1)和乙酸香叶酯（4）为原料，经以下步骤生成全反式替普瑞酮：

• 化合物(1)溴化、亚磺酰化反应合成香叶基砜(3)
• 化合物(4)甲基取代烯丙位氧化、还原和溴化反应合成中间体(6)
• 化合物(3)和(6)在碱作用下偶联生成产物(7)
• 化合物(7)在锂胺溶液中脱除砜基生成香叶基香叶醇(8)
• 化合物(8)再经溴化、烷基化和脱羧反应合成全反式替普瑞酮(10)

图1为替普瑞酮的合成路线。

药代动力学

口服吸收良好，给药后5小时内血药浓度达峰值，并在10小时后再次达到最大值，呈现双相性即血药浓度出现双峰现象。药物在组织中的分布浓度高于血液中，在溃疡部位的平均浓度较周围组织高约10倍。少量经肝脏代谢，大部分以原型随尿液排出。

用法与用量

成人每日3粒胶囊，分三次饭后30分钟内口服。可根据年龄、症状调整剂量。通常，成人一次50mg，一日2次，于餐前0.5小时服用。

不良反应

1. 消化道反应：偶见便秘、腹胀、腹泻、口渴、恶心、腹痛等。
2. 精神与神经系统反应：偶有头痛等症状。
3. 皮肤表现：偶见发疹，全身瘙痒，需停药。其他可能包括血胆固醇升高、脸部发红及发热感。

孕妇及儿童使用时应谨慎，建议咨询医生后遵医嘱。

安全性

替普瑞酮作为治疗胃溃疡的常用药物，其效果显著且安全性高。常见的不良反应有头痛、皮疹、瘙痒、便秘、腹泻、呕吐和口渴等，少数患者可能出现肝功能障碍及黄疸症状。因此，在用药期间应定期复查肝功能（谷草转氨酶GOT及谷丙转氨酶GPT），若持续升高需减量或替换药物，并视情况服用护肝药。

注意事项

1. 妊娠妇女慎用。
2. 出现皮疹、全身瘙痒时应立即停药。
3. 小儿用药的安全性尚未完全确定。

化学性质：黄色液体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  <3-(3-Furyl)propyl>triphenylphosphonium Bromide 、 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-ninotetraeneten-2-one 在 正丁基锂 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 3.5h， 以31%的产率得到3-[(11E,15E)-4,8,12,16,20-pentamethylhenicosa-3,7,11,15,19-pentaenyl]furan
  参考文献：
  名称：

  Concise synthesis and structure–activity relationship of furospinosulin-1, a hypoxia-selective growth inhibitor from marine sponge

  摘要：

  Structure activity relationship of furospinosulin-1 (1), a hypoxia-selective growth inhibitor isolated from marine sponge, was investigated. Concise synthetic method of 1 was developed, and some structurally modified analogues were prepared. Biological evaluation of them revealed that the whole chemical structure was important for the hypoxia-selective growth inhibitory activity of 1. Among prepared, the desmethyl analogue 30 showed excellent hypoxia-selective inhibitory activity similar to that of 1 and also exhibited in vivo anti-tumor activity with oral administration. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2011.05.009
• 作为产物：
  描述：

  反-(+)-橙花叔醇 在 叔丁基过氧化氢 、 selenium(IV) oxide 、 copper(l) iodide 、 aluminum isopropoxide 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-ninotetraeneten-2-one
  参考文献：
  名称：

  一种替普瑞酮的合成工艺

  摘要：

  本发明公开了一种替普瑞酮的合成工艺。该合成工艺是以橙花叔醇为起始原料，依次经过二氧化硒和叔丁基过氧化氢氧化、与二氢吡喃在酸催化下形成缩醛、在铜盐存在下跟格氏试剂反应、在铝盐存在下跟乙酰乙酸甲酯反应，共经过四步反应得到市售产品构型一致的替普瑞酮产物。本发明的制备方法原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，有望实现工业化生产。

  公开号：

  CN105732340A

文献信息

• Concise synthesis and structure–activity relationship of furospinosulin-1, a hypoxia-selective growth inhibitor from marine sponge
  作者：Naoyuki Kotoku、Shinichi Fujioka、Chiaki Nakata、Masaki Yamada、Yuji Sumii、Takashi Kawachi、Masayoshi Arai、Motomasa Kobayashi

  DOI：10.1016/j.tet.2011.05.009

  日期：2011.9

  Structure activity relationship of furospinosulin-1 (1), a hypoxia-selective growth inhibitor isolated from marine sponge, was investigated. Concise synthetic method of 1 was developed, and some structurally modified analogues were prepared. Biological evaluation of them revealed that the whole chemical structure was important for the hypoxia-selective growth inhibitory activity of 1. Among prepared, the desmethyl analogue 30 showed excellent hypoxia-selective inhibitory activity similar to that of 1 and also exhibited in vivo anti-tumor activity with oral administration. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• 一种替普瑞酮的合成工艺
  申请人：四川墨凯科技有限公司

  公开号：CN105732340A

  公开（公告）日：2016-07-06

  本发明公开了一种替普瑞酮的合成工艺。该合成工艺是以橙花叔醇为起始原料，依次经过二氧化硒和叔丁基过氧化氢氧化、与二氢吡喃在酸催化下形成缩醛、在铜盐存在下跟格氏试剂反应、在铝盐存在下跟乙酰乙酸甲酯反应，共经过四步反应得到市售产品构型一致的替普瑞酮产物。本发明的制备方法原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，有望实现工业化生产。