三氟胸苷 | 70-00-8

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 三氟胸苷
• 中文别名: 三氟胸腺嘧啶核苷；5-三氟甲-2-脱氧尿苷；三氟甲基尿嘧啶去氧核苷；三氟尿苷；曲氟胸苷；曲氟胸甙；三氟丁；曲氟尿苷；三氟甲苷；三氟甲尿苷；三氟哩啶
• 英文名称: 2'-deoxy-5-trifluoromethyluridine
• 英文别名: trifluridine；1-((2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione；trifluorothymidine；1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 70-00-8
• 化学式: C₁₀H₁₁F₃N₂O₅
• mdl: MFCD00006534
• 分子量: 296.203
• InChiKey: VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N

物化性质

• 熔点：
  190-193 °C (lit.)
• 密度：
  1.4365 (estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或水（高达14mg/ml）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from ethyl acetate
• 蒸汽压力：
  2.52X10-13 mm Hg at 25 °C (est)
• 分解：
  When heated to decomposition, material emits toxic fumes of /hydrogen fluoride/ and /nitrogen oxides/.
• 解离常数：
  pKa = 7.95

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

一个主要代谢物，5-羧基-2'-脱氧尿嘧啶，在角膜内皮侧被发现，表明局部代谢。三氟尿嘧啶主要通过通过胸苷酸酶（TPase）代谢形成无活性的代谢物，5-(三氟甲基)尿嘧啶（FTY）来消除。

One major metabolite, 5-carboxy-2'-deoxyuridine found on the endothelial side of the cornea, indicating localized metabolism. Trifluridine is mainly eliminated by metabolism via thymidine phosphorylase (TPase) to form an inactive metabolite, 5-(trifluoromethyl) uracil (FTY).

来源:DrugBank

代谢

三氟尿嘧啶（5-羧基-2'-脱氧尿嘧啶）的主要代谢物似乎具有一些抗病毒活性，但远低于母药。

The major metabolite of trifluridine (5-carboxy-2'-deoxyuridine appears) to have some antiviral activity but substantially less than that of the parent drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

19F NMR光谱已被用于进一步研究5-三氟甲基-2'-脱氧尿嘧啶（三氟尿嘧啶；F3TdR）的代谢。现在报告了alpha-三氟甲基-beta-丙氨酸甘氨酸（F3MBAG），F3TdR的一种假定新代谢物的合成和表征。本研究描述了使用19F NMR光谱在携带EMT-6肿瘤的雄性BALB/C小鼠中体外和体内检测F3MBAG和其他之前报告的三氟尿嘧啶代谢物。另一项19F NMR光谱学研究也在给予F3TdR的大鼠上进行，以观察F3TdR在另一种物种中的代谢定性模式。出乎意料的是，源自F3TdR代谢降解的5-三氟甲基-5,6-二羟基尿嘧啶（DOHF3T）、alpha-三氟甲基-beta-脲丙酸（F3MUPA）和氟化物，在给予F3TdR的小鼠的各种生物样本中可以检测到，但在大鼠尿液中或匀浆组织提取物中无法鉴定。由于对这些样本的19F NMR光谱分析总是显示出覆盖这些代谢物化学位移范围的宽共振“隆起”，因此这些代谢物在完整组织中的存在是不确定的。尚未合理解释这一区域光谱分辨率丧失的原因。合成了并表征了N-羧基-alpha-三氟甲基-beta-丙氨酸（F3MBA-CO2）、alpha-三氟甲基-beta-丙氨酰丙氨酸（F3MBAA）和N-乙酰基-alpha-三氟甲基-beta-丙氨酸（Ac-F3MBA），但在检查的任何生物标本中均未检测到这些代谢物。

19F NMR spectroscopy has been used to study further the metabolism of 5-trifluoromethyl-2'-deoxyuridine (trifluridine; F3TdR). The synthesis and characterization of alpha-trifluoromethyl-beta-alanyl glycine (F3MBAG), a putative new metabolite of F3TdR, are now reported. This study describes ex vivo and in vivo detection of F3MBAG and other previously reported metabolites of trifluridine, using 19F NMR spectroscopy, in male BALB/C mice bearing EMT-6 tumors. A parallel 19F NMR spectroscopic study was also performed on rats dosed with F3TdR, to observe the qualitative pattern of F3TdR metabolism in another species. Unexpectedly, 5-trifluoromethyl-5,6-dihydroxyuracil (DOHF3T), alpha-trifluoromethyl-beta-ureidopropionic acid (F3MUPA) and fluoride, which result from the metabolic degradation of F3TdR and which were detected in various biological samples from mice dosed with F3TdR, could not be identified in rat urine or in homogenized tissue extracts. The presence of these metabolites in intact tissues is uncertain since in this study 19F NMR spectroscopy of these samples always displayed a broad resonance "hump" across the range of chemical shifts that would encompass these metabolites. No clear explanation for the loss of spectroscopic resolution in this region has been rationalized. N-Carboxy-alpha-trifluoromethyl-beta-alanine (F3MBA-CO2), alpha-trifluoromethyl-beta-alanyl alanine (F3MBAA) and N-acetyl-alpha-trifluoromethyl-beta-alanine (Ac-F3MBA) were synthesized and characterized, but were not detected as metabolites in any of the biological specimens examined.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

预先注册的临床试验的综合分析报告显示，在使用三氟尿嘧啶/替吡拉西治疗的患者中，血清酶升高的情况高达24%，但在对照组中也有27%的升高。同样，ALT值超过上限5倍的情况在接受三氟尿嘧啶/替吡拉西治疗的患者中占2%，而在接受安慰剂治疗的对象中占4%。在这些以及后续的研究中，没有报告归因于三氟尿嘧啶/替吡拉西的临床明显的肝脏不良反应。

Pooled analyses of preregistration clinical trials reported that serum enzyme elevations occurred in up to 24% of patients on trifluridine/tipiracil therapy, but were also elevated in 27% of controls. Similarly, ALT values above 5 times ULN occurred in 2% of trifluridine/tipiracil treated compared to 4% of placebo treated subjects. In these and subsequent studies, clinically apparent liver adverse reactions attributed to trifluridine/tipiracil were not reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 立即急救：确保已经进行了充分的中和。如果患者停止呼吸，请开始人工呼吸，最好使用需求阀复苏器、球囊阀面罩设备或口袋面罩，按训练操作。如有必要，执行心肺复苏。立即用缓慢流动的水冲洗受污染的眼睛。不要催吐。如果患者呕吐，让患者身体前倾或将其置于左侧（如果可能，头部向下）以保持呼吸道畅通，防止吸入。保持患者安静，维持正常体温。寻求医疗救助。 /毒物A和B/

/SRP:/ Immediate first aid: Ensure that adequate decontamination has been carried out. If patient is not breathing, start artificial respiration, preferably with a demand valve resuscitator, bag-valve-mask device, or pocket mask, as trained. Perform CPR if necessary. Immediately flush contaminated eyes with gently flowing water. Do not induce vomiting. If vomiting occurs, lean patient forward or place on the left side (head-down position, if possible) to maintain an open airway and prevent aspiration. Keep patient quiet and maintain normal body temperature. Obtain medical attention. /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 基本治疗：建立专利气道（如有需要，使用口咽或鼻咽气道）。如有必要，进行吸痰。观察呼吸不足的迹象，如有需要，辅助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，如有必要，进行治疗……。监测休克，如有必要，进行治疗……。预防癫痫发作，如有必要，进行治疗……。对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用0.9%的生理盐水（NS）持续冲洗每只眼睛……。不要使用催吐剂。对于摄入，如果患者能吞咽、有强烈的干呕反射且不流口水，则用温水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……。在去污后，用干燥的无菌敷料覆盖皮肤烧伤……。/毒药A和B/

/SRP:/ Basic treatment: Establish a patent airway (oropharyngeal or nasopharyngeal airway, if needed). Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with 0.9% saline (NS) during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 mL/kg up to 200 mL of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 高级治疗：对于无意识、严重肺水肿或严重呼吸困难的病人，考虑进行口咽或鼻咽气管插管以控制气道。使用气囊面罩装置的正压通气技术可能有益。考虑使用药物治疗肺水肿……。对于严重的支气管痉挛，考虑给予β激动剂，如沙丁胺醇……。监测心率和必要时治疗心律失常……。开始静脉输注D5W /SRP: "保持开放"，最低流量/。如果出现低血容量的迹象，使用0.9%生理盐水（NS）或乳酸钠林格氏液。对于伴有低血容量迹象的低血压，谨慎给予液体。注意液体过载的迹象……。使用地西泮或劳拉西泮治疗癫痫……。使用丙美卡因氢氯化物协助眼部冲洗……。 /毒物A和B/

/SRP:/ Advanced treatment: Consider orotracheal or nasotracheal intubation for airway control in the patient who is unconscious, has severe pulmonary edema, or is in severe respiratory distress. Positive-pressure ventilation techniques with a bag valve mask device may be beneficial. Consider drug therapy for pulmonary edema ... . Consider administering a beta agonist such as albuterol for severe bronchospasm ... . Monitor cardiac rhythm and treat arrhythmias as necessary ... . Start IV administration of D5W /SRP: "To keep open", minimal flow rate/. Use 0.9% saline (NS) or lactated Ringer's if signs of hypovolemia are present. For hypotension with signs of hypovolemia, administer fluid cautiously. Watch for signs of fluid overload ... . Treat seizures with diazepam or lorazepam ... . Use proparacaine hydrochloride to assist eye irrigation ... . /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

紧急和支持性措施：保持呼吸道通畅，必要时辅助通气。如果出现昏迷、癫痫、低血压或过敏性反应，则进行治疗。通过静脉输注晶体液来补充由胃肠炎引起的液体丢失。通过静脉输液维持稳定的尿流，以缓解结晶尿并逆转肾功能不全。用适量的碳酸氢钠治疗乳酸酸中毒，并撤除引起问题的药物。/抗病毒和抗逆转录病毒药物/

Emergency and supportive measures: Maintain an open airway and assist ventilation if needed. Treat coma, seizures, hypotension or anaphylaxis if they occur. Replace fluid losses resulting from gastroenteritis with intravenous crystalloids. Maintain steady urine flow with intravenous fluids to alleviate crystalluria and reverse renal dysfunction. Treat lactic acidosis with judicious doses of sodium bicarbonate and by withdrawal of the offending drug. /Antiviral and antiretroviral agents/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

治疗剂量下使用眼用三氟尿嘧啶后，三氟尿嘧啶的系统吸收似乎可以忽略不计。至少有57%口服给药的三氟尿嘧啶被吸收。在每日两次口服三氟尿嘧啶与蒂皮瑞司联合用药的情况下，三氟尿嘧啶的系统暴露量在15至35毫克/平方米的剂量范围内呈超剂量比例增加。稳态下，三氟尿嘧啶的AUC0-last积累了3倍，峰浓度（Cmax）积累了2倍。达到峰浓度（Cmax）的时间为2小时。蒂皮瑞司增加了三氟尿嘧啶的AUC和Cmax。与空腹状态相比，进食已被证明可以降低Cmax和AUC。

Systemic absorption of trifluridine following therapeutic dosing with ophthalmic trifluridine appears to be negligible. At least 57% of the orally-administered trifluridine is absorbed. Following twice daily oral dosing of trifluridine in combination with tipiracil, systemic exposure of trifluridine increased more than dose-proportionally over the dose range of 15 to 35 mg/m^2. Trifluridine accumulation was 3-fold for AUC0-last and 2-fold for peak plasma concentration (Cmax) at steady state. The time to reach the peak plasma concentrations (Cmax) was 2 hours. Tipiracil increases the AUC and Cmax of trifluridine. Food intake was shown to decrease the Cmax and AUC compared to those in a fasting state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在大约24小时内，总回收的放射性标记的三氟尿嘧啶的大约55%在尿液中检测到。在联合给予三氟尿嘧啶和替吡拉西口服后，总剂量的仅有3%排泄到粪便和呼出的空气中。单次口服给予60毫克的联合产品剂量后，48小时累计排泄中，未改变的三氟尿嘧啶的平均尿回收率为1.5%，而无活性的代谢物FTY为19.2%。

About 55% of the total recovered radio-labelled trifluridine was detected in the urine within 24 hours. Following oral administration of trifluridine in combination with tipiracil, only 3% of the total dose was excreted into faeces and expired air. Administration of a 60mg single oral dose of the combination product resulted in the mean urinary recovery of 1.5% of unchanged trifluridine and 19.2% for the inactive metabolite FTY after the 48-hour cumulative excretion.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在患有晚期实体瘤的患者中，单次给予Lonsurf（35 mg/m2）后，三氟尿嘧啶的表观分布容积（Vd/F）为21升。

Following a single dose of Lonsurf (35 mg/m2) in patients with advanced solid tumours, the apparent volume of distribution (Vd/F) for trifluridine was 21 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在患有晚期实体瘤的患者中，单次给予Lonsurf（35 mg/m^2）后，三氟尿嘧啶的口服清除率（CL/F）为10.5 L/小时。

Following a single dose of Lonsurf (35 mg/m^2) in patients with advanced solid tumours, the oral clearance (CL/F) for trifluridine was 10.5 L/hr.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

滴入眼内后，三氟尿嘧啶能够渗透角膜，并在房水中被检测到。

Following topical application of trifluridine to the eye, the drug penetrates the cornea and can be detected in the aqueous humor.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• RTECS号：
  XP2087500
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  本品应密封存放于0℃以下的干燥环境中。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Trifluorothymidine
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Trifluridine
2′-Deoxy-5-trifluoromethyluridine
Trifluorothymine deoxyribOSide
α,α,α-Trifluorothymidine
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
急性毒性, 吸入 (类别4)
急性毒性, 经皮 (类别4)
致癌性 (类别2)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
H312 皮肤接触有害。
H332 吸入有害。
H351 怀疑会致癌。
警告申明
预防
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 防护服。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P302 + P352 如与皮肤接触，用大量肥皂和水冲洗受感染部位.
P304 + P340 如吸入，将患者移至新鲜空气处并保持呼吸顺畅的姿势休息.
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
P322 具体措施(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P363 沾染的衣服清洗后方可重新使用。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Trifluridine
别名
2′-Deoxy-5-trifluoromethyluridine
Trifluorothymine deoxyribOSide
α,α,α-Trifluorothymidine
: C10H11F3N2O5
分子式
: 296.2 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Trifluridine
-
CAS 号 70-00-8
EC-编号 200-722-8

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
在确保安全的前提下，采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 190 - 193 °C - lit.
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性