9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤 | 97845-60-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 核苷类药物 - 核苷中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤
• 中文别名: 酯化物；泛昔洛韦酯化物；法昔洛韦中间体；泛昔洛韦中间体
• 英文名称: 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbutyl)-2-amino-6-chloropurine
• 英文别名: 2-amino-6-chloro-9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbutyl)purine；2-[(acetyloxy)methyl]-4-(2-amino-6-chloro-9H-purin-9-yl)butyl acetate；9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amino-6-chloropurine；[2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate
• CAS: 97845-60-8
• 化学式: C₁₄H₁₈ClN₅O₄
• 分子量: 355.781
• InChiKey: KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  132-134 °C(Solv: isopropanol (67-63-0))
• 沸点：
  575.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  0.92 at 25℃ and pH9.1

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338,P304+P340
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  应避光保存，并在惰性气体保护下于2-8℃条件下存放。

制备方法与用途

简介

9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤是制备泛昔洛韦和喷昔洛韦的关键中间体。喷昔洛韦与泛昔洛韦是由英国SmithKline Beecham公司在20世纪90年代开发的抗病毒药物，主要通过抑制病毒DNA复制发挥作用。这类药物适用于治疗严重带状疱疹以及原发性生殖器疱疹等病毒感染。

制备 (1) 1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷的制备

在2000毫升反应瓶中加入1,3-二氯-2-丙醇129克、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)1000毫升、醋酸钾300克和氯化铵53.5克，于100～110℃搅拌保温反应10小时。保温结束后冷却至室温，过滤掉体系中的固体，滤液减压浓缩去DMF，加入1000毫升乙酸乙酯溶解浓缩液，并用水洗两次。经无水硫酸钠干燥处理后，加入三乙胺氢溴酸盐270克，升温到70～80℃搅拌保温反应5～6小时，冷却至室温过滤掉体系中的固体，再用饱和氯化钠溶液洗涤两次。减压浓缩去乙酸乙酯后进行精馏，得到1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷110克，GC含量90.4%。

(2) 锌试剂的制备

在反应瓶中加入四氢呋喃(THF)100毫升和无水溴化锂9克，氮气置换三次。再加入1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷100克，最后加入三甲基氯硅烷(TMSCl)2.3克并加热到50℃，在50～55℃下反应1～3小时。然后升温至60～65℃，在此温度下继续反应15～24小时，GC检测至1,3-二乙酰氧基-2-溴丙烷/1,3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷的比率小于5%，结束反应得到锌试剂(1,3-二乙酰氧基-2-溴化锌基丙烷)，待用。

(3) 催化剂制备

在反应瓶中加入四氢呋喃5毫升，氮气置换三次，在室温下加入醋酸钯0.15克和S-Phos(2-双环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯)1.1克，氮气保护搅拌20～30分钟后备用。

(4) 9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤的制备

在反应瓶中加入四氢呋喃375毫升和75克2-氨基-6-氯-9-溴乙基嘌呤，氮气保护下加入新制备的催化剂。加热至50～60℃，慢慢滴加锌试剂。滴毕后，在50～60℃反应10小时。降温至15～20℃，滴加10毫升乙醇搅拌2小时。减压浓缩去液相后，加入二氯甲烷500毫升、300毫升水和50毫升冰乙酸搅拌20～30分钟。分层后有机层用碳酸氢钠溶液洗两次，再用水洗两次，浓缩干燥。浓缩物用乙醇重结晶减压烘干得到约80克9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤，HPLC纯度超过99.5%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤 在 palladium on activated charcoal ammonium formate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以78%的产率得到泛昔洛韦
  参考文献：
  名称：

  选择性抗疱疹病毒药9- [4-羟基-3-（羟甲基）丁-1-基]鸟嘌呤（BRL 39123）的前药具有改善的胃肠道吸收特性。

  摘要：

  已合成了抗疱疹病毒无环核苷9- [4-羟基-3-（羟甲基）丁-1-基]鸟嘌呤（1，BRL 39123）的潜在口服前药，并评估了其在小鼠血液中的生物利用度1。用甲酸铵和10％钯/碳还原9- [4-乙酰氧基-3-（乙酰氧基甲基）丁-1-基] -2-氨基-6-氯嘌呤（13），得到2-氨基嘌呤14，将其水解生成单乙酸酯15和2-氨基-9- [4-羟基-3-（羟甲基）丁-1-基]嘌呤（5）。随后将2-氨基嘌呤5转化为其他单酯（17，21-23）和二酯（16，24）衍生物及其二-O-异亚丙基衍生物18。5及其酯（14-17，21，22 ），另外18种在口服后吸收良好，并有效地转化为1，二乙酰（14）和二丙酰基（16）酯在血液中提供的1浓度比给药1或其酯（25-27）后观察到的浓度高15倍以上。一些6-烷氧基-9- [4-羟基-3-（羟甲基）丁-1-基]嘌呤（8-10）的制备方法先前已有报道，它们也显示

  DOI：

  10.1021/jm00128a012
• 作为产物：
  描述：

  鸟苷 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 四乙基氯化铵 、 氢气 、 sodium acetate 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基苯胺 、 sodium bromide 、 三氯氧磷 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 40.0~105.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 59.0h， 生成 9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤
  参考文献：
  名称：

  Practical syntheses of penciclovir and famciclovir from N2-acetyl-7-benzylguanine

  摘要：

  We have established practical methods for the synthesis of penciclovir (PCV) and famciclovir (FCV) from readily available guanosine via N2-acetyl-7-benzylguanine. The alkylation of N2-acetyl-7-benzylguanine proceeded selectively at the N9 position to give the desired alkylated product in good yield in salt form. After conventional catalytic hydrogenolysis of the benzyl group and hydrolysis of the resulting acetate, pure PCV was obtained without the need for chromatography. As a side chain precursor, the mesylate was selected rather than a halide since the corresponding halides gave several impurities under the same reaction conditions. Two procedures for the synthesis of FCV from PCV and a derivative are also reported. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tet.2006.03.080

文献信息

• 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧 甲基丁基)嘌呤的制备方法
  申请人：上药康丽（常州）药业有限公司

  公开号：CN108484605B

  公开（公告）日：2020-08-21

  本发明涉及一种2‑氨基‑6‑氯‑9‑(4‑乙酰氧基‑3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法，包括步骤：1，3‑二氯2‑丙醇与醋酸盐反应得到1，3‑二乙酰氧基‑2‑丙醇，通过溴代反应得到1，3‑二乙酰氧基‑2‑溴丙烷，接着与锌粉反应制备得到1，3‑二乙酰氧基‑2‑溴化锌基丙烷，然后与经过羟基保护的2‑溴乙醇进行偶联和脱保护反应，得到1,3‑二乙酰氧基‑2‑(2‑羟乙基)丙烷，再与2‑氨基‑6‑氯嘌呤经过Mitsunobu反应得到2‑氨基‑6‑氯‑9‑(4‑乙酰氧基‑3–乙酰氧甲基丁基)嘌呤，HPLC纯度在99.5％以上，可用于制备泛昔洛韦和喷昔洛韦。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXYMETHYL-4 HALO-BUT-1-YL ACETATES<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ACETATES DE 2-ACETOXYMETHYL-4 HALO-BUT-1-YLE
  申请人：RECORDATI CHEM PHARM

  公开号：WO2004007418A1

  公开（公告）日：2004-01-22

  A process for the preparation of 2- acetoxymethyl-4-halo-but-l-yl acetates (I) in which X is chlorine or bromine, which are useful intermediates for the preparation of antiviral medicaments such as Penciclovir and Famciclovir, comprising the opening of 3-hydroxymethyl-tetrahydrofuran (V) in the presence of an acylating agent and a Lewis acid selected from magnesium bromide and samarium triiodide.

  一种制备2-乙酰氧甲基-4-卤代-丁-1-酯（I）的方法，其中X为氯或溴，这些化合物是用于制备抗病毒药物如Penciclovir和Famciclovir的有用中间体，包括在存在酰化剂和从镁溴化物和三碘化钐中选择的Lewis酸的情况下打开3-羟甲基-四氢呋喃（V）。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF FAMCICLOVIR<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE FAMCICLOVIR
  申请人：TEVA PHARMA

  公开号：WO2004099208A1

  公开（公告）日：2004-11-18

  The invention provides processes for making famciclovir with low levels of undesirable by-products. The present invention discloses a process comprises reacting a compound of formula I (acetic acid 2-acetoxymethyl-4-(5-amino-7-chloro-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)-butyl ester) in the presence of a palladium on charcoal catalyst in a C1-C6 alkyl acetate and ammonium formate. The present invention further discloses a process comprises reacting a compound of formula I (acetic acid 2-­ acetoxymethyl-4-(5-amino-7-chloro-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-butyl ester) in the presence of a palladium on charcoal catalyst in a mixture of a C1-C6 alkyl acetate, a C1-C4 alcohol and ammonium formate.

  该发明提供了制备含有低水平不良副产物的法替韦的方法。本发明揭示了一种方法，包括在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸铵的存在下，将式I化合物（乙酸2-乙氧甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)-丁基酯）与活性炭上的钯催化剂反应。本发明进一步揭示了一种方法，包括在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸铵的混合物中，将式I化合物（乙酸2-乙氧甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基)-丁基酯）与活性炭上的钯催化剂反应。
• A process for the manufacture of famciclovir using phase-transfer catalysts
  申请人：SOLMAG S.p.A.

  公开号：EP1852435A1

  公开（公告）日：2007-11-07

  The invention relates to a process for the preparation of Famciclovir, which comprises the preparation of a compound of formula (II) wherein X is a halogen atom by reaction of a compound of formula (III) with a compound of formula (VII) wherein L is a leaving group, in the presence of a catalytic amount of a quaternary ammonium salt, followed by hydrogenation of compound (II) to Famciclovir.

  该发明涉及一种用于制备法昔洛韦的方法，包括制备式（II）化合物，其中X是卤素原子，通过将式（III）化合物与式（VII）化合物在季铵盐催化剂存在下反应，其中L是一个离去基团，然后将化合物（II）氢化成法昔洛韦。
• PROCESS FOR PREPARING PURINE DERIVATIVE
  申请人：Sayyed Asif Parvez

  公开号：US20100137592A1

  公开（公告）日：2010-06-03

  A process for the preparation of famciclovir a compound of Formula (I) and its intermediates.

  一种制备 famciclovir（化合物式（I））及其中间体的方法。