romidepsin | 128517-07-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: romidepsin
• 英文别名: (E)-(1S,4S,10S,21R)-7-<(Z)-ethylidene>-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo<8.7.6>-tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentanone；(E)-(1S,4S,10S,21R)-7-<(Z)-ethylidene>-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo<8.7.6>tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentanone；[(E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo-[8,7,6]-tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentanone]；(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1-methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone；(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1-methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone；(E)-(1S,4S,10S,21R)-7-[(Z)-ethylidene]-4,21-diisopropyl-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentaone；(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-di(propan-2-yl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone
• CAS: 128517-07-7
• 化学式: C₂₄H₃₆N₄O₆S₂
• 分子量: 540.705
• InChiKey: OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N

物化性质

• 熔点：
  219-224°C
• 沸点：
  942.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.174
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达10mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  193
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

罗米地辛在体外主要通过CYP3A4进行广泛的肝脏代谢，CYP3A5、CYP1A1、CYP2B6和CYP2C19也有少量贡献。

Romidepsin undergoes extensive hepatic metabolism in vitro primarily by CYP3A4 with minor contribution from CYP3A5, CYP1A1, CYP2B6 and CYP2C19.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在 romidepsin 治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTLC) 和外围 T 细胞淋巴瘤 (PTLC) 的临床试验中，治疗期间血清酶水平升高的发生率在 7% 到 20% 之间，但这些异常通常是短暂的、轻微的，并不需要调整剂量。血清 ALT 升高超过 5 倍正常上限 (ULN) 的患者占 6%。在 romidepsin 的上市前临床试验中，接受治疗的患者中没有肝炎、黄疸或临床明显的肝损伤的报告。Romidepsin 在临床上使用有限，但没有证据表明它与显著的肝损伤有关。 Romidepsin 还具有免疫调节活性，据报道可以引起潜伏 DNA 病毒的再激活，包括Epstein-Barr 病毒、水痘带状疱疹病毒和乙型肝炎病毒。在一项患者中，乙型肝炎的再激活发生在最初 HBsAg 阴性但抗 HBc 和抗 HBs 阳性的患者中。尽管如此，乙型肝炎再激活的临床特征是轻微的，并对口服抗病毒治疗有反应。在 EBV 相关淋巴瘤患者中，romidepsin 与 EBV 感染的严重再激活和急性肝炎有关，这些肝炎可能很严重，甚至可能是致命的。 可能性评分：C（可能是临床明显肝损伤的原因，可能是由乙型肝炎或 EBV 感染再激活引起的）。

In clinical trials of romidepsin in patients with CTLC and PTLC, the rates of serum enzyme elevations during therapy ranged from 7% to 20%, but the abnormalities were usually transient and mild and did not require dose modifications. Serum ALT elevations above 5 times ULN occurred in 6% of patients. In the preregistration clinical trials of romidepsin, there were no reports of hepatitis, jaundice or clinically apparent liver injury among the treated subjects. Romidepsin has had limited clinical use, but there is no evidence that it is associated with significant liver injury. Romidepsin also has immunomodulatory activities and has been reported to cause reactivation of latent DNA viruses including Epstein-Barr, varicella zoster and hepatitis B virus. Reactivation of hepatitis B occurred in a patient who was initially negative for HBsAg, but reactive for anti-HBc and anti-HBs. Nevertheless, the clinical features of hepatitis B reactivation were mild and responded to oral antiviral therapy. In patients with EBV associated lymphoma, romidepsin has been associated with severe reactivation of EBV infection and acute hepatitis that can be severe and even fatal. Likelihood score: C (probable cause of clinically apparent liver injury, which can be due to reactivation of hepatitis B or EBV infection).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：罗米地辛

Compound:romidepsin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Romidepsin在标准剂量下表现出线性药代动力学。

Romidepsin exhibited linear pharmacokinetics at standard doses.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

44.5升

44.5L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

8.4升/小时

8.4L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29349990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

罗米地辛简介

罗米地辛是从革兰氏阴性细菌中分离出的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），也被称为968号青紫色杆菌。目前，罗米地辛在临床领域主要用于治疗外周T细胞淋巴瘤，并且是应用最成功和使用最广泛的药物之一。然而，在包括肝细胞癌（HCC）在内的实体肿瘤中的应用仍在研究阶段。

生物活性

罗米地辛 (FK228, Depsipeptide, FR 901228, NSC 630176) 是一种有效的HDAC1和HDAC2抑制剂，其无细胞试验中IC50分别为36 nM和47 nM。在神经母细胞瘤肿瘤细胞中，罗米地辛可以控制生长并诱导凋亡。

靶点

• HDAC1 (Cell-free assay): 36 nM
• HDAC2 (Cell-free assay): 47 nM

体外研究

罗米地辛能够抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的生长，IC50范围从1.3 ng/mL到4.9 ng/mL。此外，罗米地辛还能降低厄洛替尼对NSCLC细胞系的抑制浓度，从而增加其对厄洛替尼的敏感性。处理72小时后，罗米地辛可以显著抑制6/6 人神经母细胞瘤（NB）肿瘤细胞系的生长，而 NIH3T3细胞系则未受影响。

罗米地辛表现出选择性的细胞毒性作用，不仅针对单拷贝或N-myc多拷贝的NB细胞系，还对含有正常或突变p53以及携带ALK突变体的细胞系具有剂量依赖性的影响。

体内研究

与PBS对照组相比，单独使用厄洛替尼和罗米地辛分别可以抑制NCI-H1299细胞系异种移植生长72%和43%，但无显著统计学意义。只有当两种药物联用时，才能对肿瘤生长产生明显抑制作用，此时生长被抑制到约28%。在免疫功能低下的小鼠中，罗米地辛能够剂量依赖性地抑制皮下NB异种移植的生长。此外，在NB病人的肿瘤组织中，罗米地辛可诱导某些基因的表达，如p21、p75和NTRK (TrkA)。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  romidepsin 在 titanium(IV) isopropylate 、 L-(+)-酒石酸二乙酯 、 过氧化氢异丙苯 、 水 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以74%的产率得到(1S,4S,7Z,10S,13R,16E,21R)-7-ethylidene-13-oxo-4,21-di(propan-2-yl)-2-oxa-12,13lambda4-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone
  参考文献：
  名称：

  在钛基催化剂体系存在下，使用氢过氧化枯烯从二硫化物高效立体选择性合成硫代亚磺酸盐

  摘要：

  摘要 开发了一种以 CHP 为氧化剂，经济可用的 Ti(Oi-Pr)4/L-DET/H2O 为催化剂，将二硫化物氧化成硫代亚磺酸盐 2a 的高效立体选择性方法。反应在温和条件下顺利进行，合成有效收率，得到最终产物的后处理相当方便。图形概要

  DOI：

  10.1080/00397911.2019.1590847
• 作为产物：
  描述：

  (2E)-5-[(triphenylmethyl)thio]-2-pentenal 在 Ti(IV) complex with (R)-(-)-binaphthyl amino alcohol lithium hydroxide 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 碘 、 (benzotriazo-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 romidepsin
  参考文献：
  名称：

  Total Synthesis of the Antitumor Depsipeptide FR-901,228

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja9613724

文献信息

• [EN] HDAC INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS D'HISTONE DÉSACÉTYLASES ET PROCÉDÉS THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2017040564A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  Histone deacetylases inhibitors (HDACIs) and compositions containing the same are disclosed. Methods of treating diseases and conditions wherein inhibition of HDAC provides a benefit, like a cancer, a neurodegenerative disorder, a peripheral neuropathy, a neurological disease, traumatic brain injury, stroke, hypertension, malaria, an autoimmune disease, autism, autism spectrum disorders, and inflammation, also are disclosed

  组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）及其包含该抑制剂的组合物被公开。还公开了治疗疾病和状况的方法，其中抑制HDAC可带来益处，例如癌症、神经退行性疾病、周围神经病变、神经系统疾病、创伤性脑损伤、中风、高血压、疟疾、自身免疫疾病、孤独症、孤独症谱系障碍和炎症。
• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1S, 4S, 7Z, 10S, 16E, 21R)- 7-ETHYLIDENE-4,21-BIS(1-METHYLETHYL)-2-OXA-12,13-DITHIA-5, 8, 20, 23- TETRAAZABICYCLO[8.7.6]TRICOS-16-ENE-3, 6, 9, 19, 22-PENTONE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION DE (1S, 4S, 7Z, 10S, 16E, 21R)- 7-ÉTHYLIDÈNE-4,21-BIS(1-MÉTHYLÉTHYL)-2-OXA-12,13-DITHIA-5, 8, 20, 23- TÉTRAAZABICYCLO[8.7.6]TRICOS-16-ÈNE-3, 6, 9, 19, 22-PENTONE
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD

  公开号：WO2017068596A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  The present invention is relates to an improved process for the preparation (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-bis(1-methylethyl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetraazabi-cyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone of formula I.

  本发明涉及一种改进的制备过程，用于制备式I的(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-乙烯基-4,21-双(1-甲基乙基)-2-氧-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂环[8.7.6]三十一烯-16-烯-3,6,9,19,22-五酮。
• [EN] COMPOUNDS USEFUL IN HIV THERAPY<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES DANS LA THÉRAPIE DU VIH
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2020110056A1

  公开（公告）日：2020-06-04

  The invention relates to compounds of Formula (I), (Ia), (Ib), (II) or (III), salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, as well as therapeutic methods of treatment and prevention.

  这项发明涉及到式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物，以及它们的盐、药物组合物，以及治疗和预防的治疗方法。
• Method of treating cancers with SAHA and pemetrexed
  申请人：Pluda James

  公开号：US20070117815A1

  公开（公告）日：2007-05-24

  The present invention relates to a method of treating cancer in a subject in need thereof, by administering to a subject in need thereof a first amount of a histone deacetylase (HDAC) inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a second amount of an anti-cancer agent. The HDAC inhibitor and the anti-cancer agent may be administered to comprise therapeutically effective amounts. In various aspects, the effect of the HDAC inhibitor and the anti-cancer agent may be additive or synergistic.

  本发明涉及一种治疗需要的受试者癌症的方法，通过向需要的受试者施用一定量的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或其药用可接受的盐或水合物的第一量，以及一定量的抗癌药物。HDAC抑制剂和抗癌药物可以被施用以包含治疗有效量。在各种方面，HDAC抑制剂和抗癌药物的效果可能是相加的或协同的。
• Metabolite derivatives of the HDAC inhibitor FK228
  申请人：Or Sun Yat

  公开号：US20070129290A1

  公开（公告）日：2007-06-07

  The present invention relates to HDAC inhibitor derivatives, particularly derivatives of the free thiol of metabolites of the HDAC inhibitor FK228, pharmaceutical compositions thereof, and to methods of using such derivatives and pharmaceutical compositions thereof in the treatment of diseases associated with HDAC, in particular, tumor or cell proliferation diseases.

  本发明涉及HDAC抑制剂衍生物，特别是FK228的代谢物的游离巯基衍生物，以及其药物组合物，以及使用这些衍生物和药物组合物治疗与HDAC相关的疾病的方法，特别是肿瘤或细胞增殖性疾病。