苯丁抑制素盐酸盐 | 65391-42-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 蛋白质研究 - 蛋白酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 苯丁抑制素盐酸盐
• 中文别名: 贝他定盐酸；盐酸贝他定；N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸盐酸盐；盐酸乌苯美司；N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4苯基丁]-L-亮氨酸盐酸盐；盐酸倍他定；氨肽酶
• 英文名称: Bestatin hydrochloride
• 英文别名: 2-(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyrylamino)-4-methylpentanoic acid hydrochloride；[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenyl]butanoyl-L-leucine hydrochloride；[(3R)-amino-(2S)-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-L-leucine hydrochloride；(-)-bestatin hydrochloride；(-)-bestatin；(2S)-2-[[(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid;hydrochloride
• CAS: 65391-42-6
• 化学式: C₁₆H₂₄N₂O₄*ClH
• mdl: MFCD00058004
• 分子量: 344.838
• InChiKey: XGDFITZJGKUSDK-UDYGKFQRSA-N

物化性质

• 熔点：
  216-218 °C
• 溶解度：
  在水中的溶解度25 mg/mL，澄清，无色
• 稳定性/保质期：

  遵照规定使用和储存，则不会分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29242995
• 安全说明：
  S22,S24/25,S26,S36
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Bestatin hydrochloride
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
N-[(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl]-L-leucinehydrochloride
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
非危险物质或混合物。
当心 - 物质尚未完全测试。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: N-[(2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl]-L-leucinehydrochloride
别名
: C16H24N2O4 · HCl
分子式
: 344.83 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
对光线敏感
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
216 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
25 g/l
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强酸, 强碱
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

氨肽酶是一类蛋白水解酶，能够从蛋白质或多肽链的N端由外向内逐个游离出氨基酸，因此又称为肽链外切酶（expeptidase）。根据其作用后的产物不同，可分为两类：生成氨基酸的α-氨酰肽水解酶（α-amino-acyl-peptide hydrolase）和生成二肽的二肽基肽水解酶（dipeptidyl-peptide hydrolase）。氨肽酶具有良好的水解能力和脱苦能力，可用作蛋白质序列测定的分子工具。在食品工业上通常与蛋白酶复合使用，广泛应用于调味品和奶酪的生产、蛋白水解液脱苦、蛋白质深度水解和多肽的制备等方面。

分类

氨肽酶根据其作用后的产物不同可分为两类：生成氨基酸的α-氨酰肽水解酶（α-amino-acyl-peptide hydrolase）和生成二肽的二肽基肽水解酶（dipeptidyl-peptide hydrolase）。此外，还可以根据不同最易反应的底物分为亮氨酸氨肽酶、缬氨酸氨肽酶、苯丙氨酸氨肽酶、脯氨酸氨肽酶等。有关氨肽酶的概述、分类、制备方法、药理作用等信息是由Chemicalbook的丁红编辑整理（2015-12-02）。

制备方法

枯草芽孢杆菌Zj016发酵液在4℃条件下离心，转速为10 000 r/min，离心时间10 min。取上清液，用质量分数为18%的(NH4)2SO4澄清后再次离心，取上清液并用相对分子质量50000的超滤膜进行过滤浓缩。将浓缩液加入到装有活性炭的柱子中，通过洗脱收集产物，再进行透析纯化和冷冻干燥得到氨肽酶。

药理作用 Bestatin

Bestatin是CD13（Aminopeptidase N）/APN和leukotriene A4 hydrolase的抑制剂。它在体内外的研究中表现出显著的效果：

• 体外研究：Bestatin增强ATRA诱导分化，但不能逆转ATRA抗性细胞系MR2的分化阻滞。Bestatin通过抗体WM-15结合CD13可以减少p38 MAPK的磷酸化，并影响NB4细胞周期进程。

• 体内研究：在糖尿病小鼠中，Bestatin显著降低CD13表达并抑制MMP-9特异性凝胶溶解带密度。Bestatin治疗还显著抑制糖尿病小鼠视网膜中的VEGF和heparanase表达。此外，在SRBC刺激前给予Bestatin治疗可增加脾脏产生血清抗体的细胞数，并在抗原激发后进一步降低总抗SRBC血清凝集素。

参考文献

• Bestatin enhances ATRA-induced differentiation and inhibits ATRA-driven phosphorylation of p38 MAPK in ATRA-sensitive APL NB4 cells.
• Bestatin treatment significantly inhibits the expression of VEGF and heparanase in diabetic mice.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  二碳酸二叔丁酯 、 苯丁抑制素盐酸盐 在 sodium hydroxide 作用下， 生成 ((2S,3R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl)-L-leucine
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS FOR DEGRADATION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 7 (CDK7)
  [FR] COMPOSÉS POUR DÉGRADER LA KINASE 7 DÉPENDANTE DE LA CYCLINE (CDK7)

  摘要：

  本发明涉及用于降解细胞周期依赖性激酶7（CDK7）的化合物。本发明还涉及包含这种化合物的制药组合物。此外，本发明还涉及使用这种化合物或这种制药组合物预防和/或治疗与抑制凋亡、异常转录活性和/或细胞周期阻滞由异常活性和/或过度表达的一个或多个细胞周期依赖性激酶（CDKs），特别是细胞周期依赖性激酶7（CDK7）有关的疾病的方法。此外，本发明还涉及预防和/或治疗与抑制凋亡、异常转录活性和/或细胞周期阻滞由异常活性和/或过度表达的一个或多个细胞周期依赖性激酶（CDKs），特别是细胞周期依赖性激酶7（CDK7）有关的疾病的方法。

  公开号：

  WO2022248682A1
• 作为产物：
  描述：

  Boc-D-苯丙氨酸 在 zinc(II) tetrahydroborate 、 臭氧 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， -78.0~20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 11.25h， 生成 苯丁抑制素盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  酰基氰基磷烷方法在蛋白酶抑制剂合成中的应用：后他汀，欧司他汀，色贝斯汀，探针素和贝他汀

  摘要：

  通过用于形成α-酮酰胺的酰基氰基磷膦偶联方法，给出了蛋白酶抑制剂poststatin和eurystatin的合成的全部细节。我们还将这种方法扩展到了相关α-羟基酰胺天然产物phebestin，probestin和bestatin的合成中。后一合成顺序中的关键步骤涉及通过使用硼氢化锌将α-酮基前体还原为相应的α-羟基酰胺的非对映异构体选择性。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(03)00860-3

文献信息

• A New One-Pot Method for the Synthesis of α-Siloxyamides from Aldehydes or Ketones and Its Application to the Synthesis of (−)-Bestatin
  作者：Hisao Nemoto、Rujian Ma、Ichiro Suzuki、Masayuki Shibuya

  DOI：10.1021/ol006816m

  日期：2000.12.1

  A new one-pot method for the synthesis of alpha-siloxyamides is described. The three substrates, H-C(CN)(2)O-SiMe(2)t-Bu, aldehydes or ketones, and primary or secondary amines, are simply mixed in one portion in acetonitrile or ether; the alpha-siloxyamides are obtained within short peroids in excellent yields in many cases. As a demonstration of our method, the synthesis of (-)-bestatin was carried

  描述了一种合成α-甲硅烷氧基酰胺的新的一锅法。将三种底物HC（CN）（2）O-SiMe（2）t-Bu，醛或酮以及伯胺或仲胺简单地在乙腈或乙醚中混合一份；在许多情况下，α-甲硅烷氧基酰胺可在短周期内以优异的收率获得。为了证明我们的方法，进行了（-）-贝斯他汀的合成。
• A practical diastereoselective synthesis of (−)-bestatin
  作者：Suisheng Shang、Andreas V. Willems、Satendra S. Chauhan

  DOI：10.1002/psc.3067

  日期：2018.3

  Diastereoselective addition of nitromethane to Boc‐D‐Phe‐H in the presence of sodium hydride in diethyl ether/hexane containing 15‐crown‐5 and subsequent N,O‐protection with 2,2‐dimethoxypropane gave trans‐oxazolidine in a diastereomeric ratio of >16:1. The oxazolidine was easily separated by column chromatography, which after Nef reaction was coupled to H‐Leu‐OtBu. The 8‐step synthesis afforded (−)‐bestatin

  在含有15-crown-5的乙醚/己烷中存在氢化钠的情况下，向Boc - D -Phe-H中非对映选择性地添加硝基甲烷，随后用2,2-二甲氧基丙烷进行N，O-保护，得到非对映体比例的反式-恶唑烷大于16：1。恶唑烷很容易通过柱色谱分离，在Nef反应后，将其偶联到H‐Leu‐O t Bu。经过八步合成后，去保护和离子交换后，（-）-贝他汀的总收率为24.7％。
• Novel Synthesis of (−)-Bestatin from<scp>L</scp>-Aspartic Acid
  作者：Masahiko SEKI、Kazuya NAKAO

  DOI：10.1271/bbb.63.1304

  日期：1999.1

  Oxazoline-4-acetate derivative 3 that could be readily obtained from L-aspartic acid was subjected to highly stereoselective hydroxylation, and subsequent Mitsunobu inversion of the hydroxyl group led to (2S,3R)-3-amino-3-benzyl-2-hydroxybutanoic acid derivative 8 in a good yield. Coupling of 8 with L-leucine benzyl ester and subsequent cleavage of the protective groups provided (-)-bestatin 1 in a

  可以容易地从L-天冬氨酸获得的恶唑啉-4-乙酸酯衍生物3进行高度立体选择性羟基化，随后羟基的Mitsunobu转化导致（2S，3R）-3-氨基-3-苄基-2-羟基丁酸衍生物8的收率好。8与L-亮氨酸苄基酯的偶联以及随后的保护基的裂解以高收率提供了（-）-贝他汀1。
• Synthesis of (−)-bestatin and the Taxotere® side-chain via nitroaldol reaction of (1R)-8-phenylmenthyl glyoxylate
  作者：Iwona Kudyba、Jerzy Raczko、Janusz Jurczak

  DOI：10.1016/j.tetlet.2003.09.154

  日期：2003.11

  The nitroaldol reaction of (1R)-8-phenylmenthyl glyoxylate 6 with 1-nitro-2-phenylethane or with phenylnitromethane led stereoselectively to adducts 4 and 12, which where then transformed into (−)-bestatin hydrochloride and the Taxotere® side-chain in overall yields of 31 and 52%.

  （1 R）-8-苯基薄荷基乙醛酸酯6与1-硝基-2-苯基乙烷或苯基硝基甲烷的硝基醛反应立体选择性地导致加合物4和12，然后将其转化为（-）-贝他汀盐酸盐和Taxotere®侧-链的总收益率分别为31％和52％。
• Asymmetric Nitroaldol Reaction. Synthesis of Taxotere Side Chain and (−)-Bestatin Using (1<i>R</i>)-8-Phenylmenthyl Glyoxylate
  作者：Iwona Kudyba、Jerzy Raczko、Janusz Jurczak

  DOI：10.1021/jo0358269

  日期：2004.4.1

  (1R)-8-phenylmenthyl glyoxylate (3b) with 1-nitro-1-phenylmethane (4) or with 1-nitro-2-phenylethane (13) led stereoselectively to adducts syn-2b and syn-12b, which were then transformed into the Taxotere side chain and (−)-bestatin hydrochloride in overall yields of 52% and 31%, respectively.

  （1所述的硝基醛醇反应- [R）-8-苯基薄荷基乙醛酸（图3b）与1-硝基-1-苯基甲烷（4），或与1-硝基-2-苯基乙烷（13立体选择性地导致加合物）顺式-图2b和顺式12b的，然后分别转化为Taxotere侧链和（-）-bestatin盐酸盐，总收率分别为52％和31％。