S- (+)-咯利普兰 | 85416-73-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: S- (+)-咯利普兰
• 中文别名: S-(+)-咯利普兰；(4S)-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；(S)-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮；(S)-(+)-咯利普兰；(+)-咯利普兰；盐酸环胞苷
• 英文名称: (S)-rolipram
• 英文别名: (+)-Rolipram；(S)-(+)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one；S-(+)-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinone；(4S)-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]pyrrolidin-2-one；(S)-4-(3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one；S-(+)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidinone；(S)-(+)-rolipram；(4S)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-one
• CAS: 85416-73-5
• 化学式: C₁₆H₂₁NO₃
• 分子量: 275.348
• InChiKey: HJORMJIFDVBMOB-GFCCVEGCSA-N

物化性质

• 熔点：
  133-136℃
• 密度：
  1.155
• 溶解度：
  DMSO：100 mg/mL（363.19 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  47.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2933790090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储于室温下

制备方法与用途

生物活性

S- (+)-Rolipram 抑制人体单核细胞中环AMP特异性的PDE4，IC50为0.75 μM。它作用于中枢神经系统，具有消炎和抗抑郁的活性，但其效果比R-对映体略弱。

体外研究

S-(+)-Rolipram 通过抑制PDE4，减少了人单核细胞中由LPS诱导的TNFα表达（IC50为2 μM）。在浓度为1 μM时，它显著抗卵清蛋白(OA)诱导的气管软骨环收缩。此外，在稳定表达重组全长人PDE-4a的CHO-K1细胞系中，S-(+)-Rolipram 抑制了PDE4活性（IC50为450 nM）。使用Rolipram处理的人胶质瘤细胞系A-172表现出p21(Cip1)和p27(Kip1)表达的增加，并降低了cdk2活性，导致细胞周期停滞在G1期。最终，这些细胞经历分化并发生凋亡。

体内研究

S-(+)-Rolipram 处理麻醉的对OA敏感的豚鼠，可降低OA诱导的支气管收缩（ID50为0.25 mg/kg），但对静脉注射组胺和白三烯D4诱导的支气管收缩无明显效果。高剂量(3-10 mg/kg)处理后，S-(+)-Rolipram 降低了组胺而非白三烯D4诱导的支气管收缩。在有意识的对OA敏感的豚鼠中，使用S-(+)-Rolipram 进行胃部预处理可以降低OA诱导的具体电导下降和肺嗜酸性粒细胞涌入，并且这种作用表现出剂量依赖性。

靶点

Target	Value
PDE4	0.75 μM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  S- (+)-咯利普兰 在 palladium on activated charcoal 15-冠醚-5 、 甲酸铵 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 S(-)-1-(4-aminobenzyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidinone
  参考文献：
  名称：

  1,4-Cyclohexanecarboxylates:  Potent and Selective Inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the Treatment of Asthma

  摘要：

  Evaluation of a variety of PDE4 inhibitors in a series of cellular and in vivo assays suggested a strategy to improve the therapeutic index of PDE4 inhibitors by increasing their selectivity for the ability to inhibit PDE4 catalytic activity versus the ability to compete for high affinity [H-3]rolipram-binding sites in the central nervous system. Use of this strategy led ultimately to the identification of cis-4-cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1 -carboxylic acid (1, SB 207499, Ariflo(TM)), a potent second-generation inhibitor of PDE4 with a decreased potential for side effects versus the archetypic first generation inhibitor, (R)-rolipram.

  DOI：

  10.1021/jm970090r
• 作为产物：
  描述：

  异香兰素 在 sodium tetrahydroborate 、 nickel(II) chloride hexahydrate 、 乙醇 、 potassium carbonate 、 C₈₀H₈₈F₁₂N₃PS 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 环己烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 39.33h， 生成 S- (+)-咯利普兰
  参考文献：
  名称：

  双功能亚氨基正膦催化对映选择性硝基烷加成至未活化的 α,β-不饱和酯**

  摘要：

  描述了硝基烷烃与未活化的 α,β-不饱和酯的第一次分子间对映选择性加成，由双功能亚氨基正膦 (BIMP) 超强碱催化。这种基本的合成相关转化在多种原料底物上以高对映体过量和产率进行，只需一步即可提供药学相关的构建模块。

  DOI：

  10.1002/anie.202303391

文献信息

• Enantioselective Synthesis of Pyroglutamic Acid Esters from Glycinate via Carbonyl Catalysis
  作者：Jiguo Ma、Qinghai Zhou、Guanshui Song、Yongchang Song、Guoqing Zhao、Kuiling Ding、Baoguo Zhao

  DOI：10.1002/anie.202017306

  日期：2021.5.3

  Direct α‐functionalization of NH2‐free glycinates with relatively weak electrophiles such as α,β‐unsaturated esters still remains a big challenge in organic synthesis. With chiral pyridoxal 5 d as a carbonyl catalyst, direct asymmetric conjugated addition at the α‐C of glycinate 1 a with α,β‐unsaturated esters 2 has been successfully realized, to produce various chiral pyroglutamic acid esters 4 in 14–96 %

  用相对较弱的亲电试剂（例如，α，β-不饱和酯）将不含NH 2的甘氨酸直接进行α-官能化仍然是有机合成中的一大挑战。以手性吡ido醛5 d作为羰基催化剂，已成功实现在甘氨酸1a的α-C与α，β-不饱和酯2的直接不对称共轭加成反应，以14-96％的收率生产各种手性焦谷氨酸酯4原位内酰胺化后具有81–97％ee的物质。该反式与顺非对映异构体可以通过色谱法同时获得，并且可以很容易地通过叔丁基去除和随后的Barton转化为手性4取代的吡咯烷-2-酮，例如具有相同绝对构型的阿兹海默氏药物Rolipram（11）。脱羧。
• Synthesis and Structure-Activity Relationship of N-Arylrolipram Derivatives as Inhibitors of PDE4 Isozymes.
  作者：Thomas H. KELLER、Katharine BRAY-FRENCH、F.W. Joachim DEMNITZ、Thomas MÜLLER、Esteban POMBO-VILLAR、Christoph WALKER

  DOI：10.1248/cpb.49.1009

  日期：——

  Structure activity studies of N-phenylrolipram derivatives have led to the identification of highly potent PDE4 inhibitors. The potential of these inhibitors for cellular activity was routinely assessed in an assay of fMLP induced oxidative burst in human eosinophils. Since first generation PDE4 inhibitors have been plagued with a number of unwanted side effects, parallel structure activity studies

  N-苯基咯利普兰衍生物的结构活性研究已导致鉴定出高效的PDE4抑制剂。这些抑制剂对细胞活性的潜力是通过在人类嗜酸性粒细胞中由fMLP诱导的氧化性爆发的测定中进行常规评估的。由于第一代PDE4抑制剂受到许多不良副作用的困扰，因此开展了与大鼠脑中与[3H]-咯利普兰结合位点竞争的平行结构活性研究。以这种方式鉴定了5- [4-（3-环戊氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代-吡咯烷-1-基] -3-（3-甲氧基苄氧基）苯甲酸N'，N'-二甲基酰肼（22）作为PDE4的有效抑制剂，它是PDE3的> 1000倍的选择性，并且在所有测试的细胞分析中均为纳摩尔抑制剂。对这类基于咯利普兰的化合物的PDE4抑制的立体选择性研究表明，例如（S）-11是比（R）-11更有效的抑制剂。在（S）-对映体的效力比相应的（R）-对映体强约10倍的原代人类细胞中也可以观察到这种作用。
• Enantioselective Syntheses of (-)-(<i>R</i>)-Rolipram, (-)-(<i>R</i>)-Baclofen and Other GABA Analogues via Rhodium-Catalyzed Conjugate Addition of Arylboronic Acids
  作者：Günter Helmchen、Jean-Michel Becht、Oliver Meyer

  DOI：10.1055/s-2003-42457

  日期：——

  Highly enantioselective syntheses of two important γ-aminobutyric acid (GABA) analogues, the antispastic drug (-)-(R)-Baclofen and the antidepressant agent (-)-(R)-Rolipram, are reported. Key-steps in both syntheses are the Rh-catalyzed asymmetric 1,4-additions of arylboronic acids to 4-aminobut-2,3-enoic acid derivatives.

  报道了两种重要的 γ-氨基丁酸 (GABA) 类似物，抗痉挛药物 (-)-(R)-巴氯芬和抗抑郁剂 (-)-(R)-Rolipram 的高度对映选择性合成。两种合成的关键步骤是芳基硼酸与 4-氨基丁-2,3-烯酸衍生物的 Rh 催化不对称 1,4-加成。
• Enantioselective Flow Synthesis of Rolipram Enabled by a Telescoped Asymmetric Conjugate Addition–Oxidative Aldehyde Esterification Sequence Using <i>in Situ</i>-Generated Persulfuric Acid as Oxidant
  作者：Bence S. Nagy、Patricia Llanes、Miquel A. Pericas、C. Oliver Kappe、Sándor B. Ötvös

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c04300

  日期：2022.2.4

  A novel approach is reported for the enantioselective flow synthesis of rolipram comprising a telescoped asymmetric conjugate addition–oxidative aldehyde esterification sequence followed by trichlorosilane-mediated nitro group reduction and concomitant lactamization. The telescoped process takes advantage of a polystyrene-supported chiral organocatalyst along with in situ-generated persulfuric acid

  报道了一种用于对映选择性流动合成咯利普兰的新方法，该方法包括伸缩不对称共轭加成-氧化醛酯化序列，然后是三氯硅烷介导的硝基还原和伴随的内酰胺化。伸缩工艺利用聚苯乙烯负载的手性有机催化剂和原位生成的过硫酸作为直接醛酯化的稳健且可扩展的氧化剂。与早期方法相比，这种方法显着提高了生产力，同时确保了环境友好的无金属条件。
• Co-catalyzed reductive cyclization of azido and cyano substituted α,β-unsaturated esters with NaBH4: enantioselective synthesis of (R)-baclofen and (R)-rolipram
  作者：Abhimanyu S. Paraskar、Arumugam Sudalai

  DOI：10.1016/j.tet.2006.03.017

  日期：2006.5

  Sodium borohydride in combination with a catalytic amount of CoCl2 has been found to be an excellent catalytic system in reductive cyclizations of suitably substituted azido and cyano groups of α,β-unsaturated esters to afford γ and δ-lactams in high yields. The process has been demonstrated for the enantioselective synthesis of (R)-baclofen, (R)-rolipram, and (R)-4-fluorophenylpiperidinone, a key

  已经发现，将硼氢化钠与催化量的CoCl 2结合使用，是对α，β-不饱和酯的适当取代的叠氮基和氰基进行还原环化以提供高收率的γ和δ-内酰胺的优良催化体系。已经证明该方法可用于（R）-baclofen，（R）-咯利普兰和（R）-4-氟苯基哌啶酮（（-）-帕罗西汀的关键中间体）的对映选择性合成。