一甲基澳瑞他汀E | 474645-27-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 一甲基澳瑞他汀E
• 中文别名: Microtubule抑制剂；一甲基澳瑞他汀 E
• 英文名称: MMAE
• 英文别名: monomethyl auristatin E；(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide；N-methyl-L-valyl-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino}-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl}-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-N-methyl-L-valinamide；(2S)-N-[(1S)-1-[[(1S,2R)-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1R,2S)-2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-2-methoxy-1-[(1S)-1-methylpropyl]-4-oxobutyl]methylcarbamoyl]-2-methylpropyl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamide；(2S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3- methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide；monomethyl auristatin A；[3H]-Vedotin；Vedotin；(2S)-N-[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamide
• CAS: 474645-27-7
• 化学式: C₃₉H₆₇N₅O₇
• 分子量: 717.99
• InChiKey: DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N

物化性质

• 熔点：
  >90°C (dec.)
• 沸点：
  873.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.088±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P302+P352,P304+P340,P310,P330,P361,P403+P233,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H311,H331
• 储存条件：
  | 室温 干燥 |

制备方法与用途

概述

一甲基澳瑞他汀E（简称 MMAE）是抗有丝分裂剂，能够通过阻断微管蛋白聚合抑制细胞分裂。在抗体偶联药物（ADC）中备受关注。

产品描述

MMAE 是一种合成抗肿瘤药，由于其毒性高，不能直接用作药物，需与单克隆抗体（MAB）连接形成 ADC 药物。这种化合物源于海洋无壳软体动物 Dolabella auricularia 中的一种多肽 dolastatin，临床前研究显示 MMAE 对多种淋巴瘤、白血病和实体瘤具有显著的体内外活性，其效力比长春碱高 200 倍。

应用

MMAE（Monomethyl auristatin E；SGD-1010）是海兔毒素 10 的合成衍生物，通过抑制微管蛋白聚合发挥有效的有丝分裂抑制作用。它广泛用于制作抗体-药物偶联物 (ADCs)，以治疗癌症。

细胞毒素

细胞毒素 MMAE 是从印度洋的海兔中提取并经过改良后合成的新型药物，具有极强的抗肿瘤作用，与长春碱同属抗微管类药物，但其毒性大约为长春碱的 200 倍。由于毒性大，MMAE 只能在 ADC 药物中发挥作用。目前约有一半的 ADC 药物使用 MMAE，在国际命名准则中，采用 MMAE 的 ADC 药物后缀需加上 “vedotin”，如 Brentuximab vedotin（CD30 抗体偶联药物，简称 BV）。

由于 MMAE 与长春碱具有相似的作用机制，两者在外周神经病变的毒性反应上也存在相似性。在使用 BV 联合化疗治疗外周 T 细胞淋巴瘤时，取消了 CHOP 中的 O（长春新碱），并在 R-CHP+Pola 的试验设计中考虑同样因素。结果显示，在所有级别的外周神经病变中，比例为 40%，3 级以上的仅有 4%，与 BV 使用经验相似，安全性可控。

Polatuzumab vedotin（简称 Pola）是一种 CD79b 抗体偶联药物 (ADC)，由抗体、连接物和细胞毒素 MMAE 组成。三者结合构成了一个 ADC 药物。

生物活性

MMAE 是一种合成的抗肿瘤药，与单克隆抗体（MAB）结合后表现出破坏微管的能力。

体外研究

在与 cAC10 耦合时，MMAE 在 CD30 细胞系中展现出对一大组 NHL 细胞系的有效且广泛的活性。与抗-CD79b 抗体耦合时，抗-CD79b-vcMMAE 对 NHL 细胞系表现出显著的活性；而与抗-HER2 抗体耦合时，hertuzumab-vc-MMAE 能够充分吸收并有效杀死 HER2 过表达的肿瘤细胞。

体内研究

在 Karpas 299 ALCL 模型中，cAC10-vcMMAE（1 mg/kg，i.v.）诱导了完全且持久的肿瘤退化，而游离 MMAE（0.36 mg/kg）未产生可检测到的抗肿瘤活性。在 NHL 小鼠异种移植模型中，抗-CD79b-vcMMAE（7 mg/kg，p.o.）显著导致持续完全的肿瘤消退。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  一甲基澳瑞他汀E 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 C₅₈H₉₀N₁₀O₁₃S
  参考文献：
  名称：

  N-Methyl-N-phenylvinylsulfonamides for Cysteine-Selective Conjugation

  摘要：

  Use of N-methyl-N-phenylvinylsulfonamides to perform chemoselective modification of cysteine-containing peptides and proteins is reported. Probes linked to the drug were applicable to prepare antibody-drug conjugates (ADCs). The drug-antibody ratio for ADCs was controlled by rationally tuning the electron deficiency and linker hydrophilicity of the probes.

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b02849
• 作为产物：
  描述：

  左旋去甲麻黄碱 在 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 一甲基澳瑞他汀E
  参考文献：
  名称：

  一种靶向于EGFR的抗体偶联药物及其制备 方法和其用途

  摘要：

  本发明公开了一种靶向于EGFR的抗体偶联药物及其制备方法和其用途。所述的靶向于EGFR的抗体偶联药物，命名为LR004‑VC‑MMAE，其由抗体、细胞毒性药物和连接子组成，所述抗体药物偶联物具有式I所示的结构，其中，mAb为LR004单克隆抗体，n＝2～8。该新型抗体偶联药物LR004‑VC‑MMAE既能够靶向EGFR抗原，又有强烈的杀伤肿瘤细胞的活性。且相较于LR004本身，并未影响抗体的亲和力，内吞活性和靶向性，较好的保留其生物学功能。相较于LR004，LR004‑VC‑MMAE抗体偶联药物的抑瘤效果有显著性的提高，且出现肿瘤消失的情况。相较于LR004，LR004‑VC‑MMAE抗体偶联药物总抗体呈现较长的半衰期，较慢的清除速率，血浆中游离的MMAE浓度较低，且半衰期短，清除速度快，有利于降低毒性。

  公开号：

  CN109200291B
• 作为试剂：
  描述：

  SGD-1882 、 methyl (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[2-[3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoylamino]-4-[(4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl]phenoxy]oxane-2-carboxylate 在 吡啶 、 一甲基澳瑞他汀E 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] BIOLOGICAL MATERIALS AND USES THEREOF
  [FR] MATÉRIELS BIOLOGIQUES ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  该发明提供了包含治疗剂与载体分子偶联的化合物，最低偶联比为5:1；其中，载体分子是(i)抗体片段或其衍生物，或(ii)抗体模拟物或其衍生物；治疗剂偶联到赖氨酸氨基酸残基上；进一步，治疗剂不是光敏剂。还提供了关于这些化合物的用途、方法以及其制造过程。

  公开号：

  WO2016046574A1

文献信息

• THIOL-ENE CLICK CHEMISTRY FOR DRUG CONJUGATES
  申请人：SYSCHEM, INC.

  公开号：US20130323169A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  The present invention relates to linker molecules that readily conjugate cellular recognition ligand at one end and drug payload at the other, and are useful in treating or preventing cancer, an autoimmune disease, an inflammatory condition, a central nervous system disorder or an infection. The linker inker molecules of the invention are represented by Formula I, II and III; Linker-Drug compounds represented by Formula IV, V and VI; and Ligand-Linker-Drug conjugates represented by Formula VII, VIII and IX:

  本发明涉及易于在一端结合细胞识别配体和在另一端结合药物载荷的连接分子，并且在治疗或预防癌症、自身免疫疾病、炎症症状、中枢神经系统紊乱或感染方面具有用处。该发明的连接分子由公式I、II和III表示；由公式IV、V和VI表示的连接-药物化合物；以及由公式VII、VIII和IX表示的配体-连接-药物共轭物。
• ANTI-B7-H3 ANTIBODIES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20170355769A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The invention relates to B7 homology 3 protein (B7-H3) antibodies and antibody drug conjugates (ADCs), including compositions and methods of using said antibodies and ADCs.

  这项发明涉及B7同源物3蛋白（B7-H3）抗体和抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述抗体和ADCs的组合物和方法。
• ANTIBODY-DRUG CONJUGATES
  申请人：CHO Pharma Inc.

  公开号：US20180133340A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  An antibody-drug conjugate (ADC) has a structure represented by Formula (I): [D 2 -L 2 -Cn 2  y G 2 -Ab-Sg 1 G 1 -L 1 -D 1 ] x Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ab is an antibody without glycans (i.e., the protein portion of an antibody); G 1 and G 2 are glycan moieties, which may be the same or different; Cn 1 and Cn 2 are conjugation moieties, which may be the same or different; L 1 and L 2 are linker moieties, which may be the same or different; D 1 and D 2 are drug units which may be the same or different; and x and y are independently an integer from 0 to 8, provided that x+y≠0.

  一种抗体药物偶联物（ADC）具有以下式（I）所代表的结构： [D2-L2-Cn2yG2-Ab-Sg1G1-L1-D1]x 式（I） 或其药用可接受的盐，其中 Ab是没有糖基的抗体（即抗体的蛋白质部分）； G1和G2是糖基部分，可以相同也可以不同； Cn1和Cn2是结合基部分，可以相同也可以不同； L1和L2是连接基部分，可以相同也可以不同； D1和D2是药物单元，可以相同也可以不同； x和y分别是从0到8的整数，但要求x+y≠0。
• [EN] LIGAND-DRUG-CONJUGATE COMPRISING A SINGLE MOLECULAR WEIGHT POLYSARCOSINE<br/>[FR] CONJUGUÉ LIGAND-MÉDICAMENT COMPRENANT UNE POLYSARCOSINE DE MASSE MOLÉCULAIRE UNIQUE
  申请人：MABLINK BIOSCIENCE

  公开号：WO2019081455A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The invention relates to a Ligand-Drug-Conjugate (LDC) comprising a single molecular weight homopolymer, in particular a single molecular weight polysarcosine.

  这项发明涉及一种配体-药物共轭物（LDC），包括单一分子量同聚物，特别是单一分子量聚肌氨酸。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO ANTI-CD19 ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES ASSOCIÉES À DES CONJUGUÉS ANTICORPS ANTI-CD19-MÉDICAMENTS
  申请人：LEGOCHEM BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2017051249A1

  公开（公告）日：2017-03-30

  In some aspects, the invention relates to an antibody-drug conjugate, comprising an anti-CD 19 antibody; a linker; and an active agent. The antibody-drug conjugate may comprise a self-immolative group. The linker may comprise an O-substituted oxime, e.g., wherein the oxygen atom of the oxime is substituted with a group that covalently links the oxime to the active agent; and the carbon atom of the oxime is substituted with a group that covalently links the oxime to the antibody.

  在某些方面，本发明涉及一种抗体药物偶联物，包括：一种抗CD19抗体；一个连接器；和一个活性剂。抗体药物偶联物可以包括一个自焚基团。连接器可以包括一个O-取代的肟，例如，肟的氧原子被一个与活性剂共价连接的基团所取代；肟的碳原子被一个与抗体共价连接的基团所取代。