Mc-Val-Cit-PAB-MMAE | 646502-53-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: Mc-Val-Cit-PAB-MMAE
• 英文别名: MC-VC-PAB-MMAE；vedotin；mc-Val-Cit-PABC-MMAE；maleimidocaproyl-ValCit-p-aminobenzylalcohol-MMAE；vcMMAE；[4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate
• CAS: 646502-53-6
• 化学式: C₆₈H₁₀₅N₁₁O₁₅
• 分子量: 1316.65
• InChiKey: NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  1347.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.196±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO、DCM、DMF

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  94
• 可旋转键数：
  39
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  347
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  15

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  | 2-8℃ |

制备方法与用途

产品描述

VcMMAE (mc-vc-PAB-MMAE) 是一种生化试剂，是抗体药物复合体的一部分（drug-linker conjugate for ADC），具有抗癌活性。它由 MMAE（一种微管蛋白抑制剂）和 Vc 连接而成。

应用

VcMMAE（mc-vc-PAB-MMAE）是ADC的药物连接物偶联物，通过使用抗核分裂剂单甲基auristatin E (MMAE) 和溶酶体可裂解的二肽缬氨酸-瓜氨酸（vc）。

体外作用

单甲基耳他汀E（MMAE）可以从CD30+癌细胞内的SGN-35有效释放，并且由于其膜通透性，能够在旁观者细胞中发挥细胞毒活性。MMAE以与有丝分裂阻滞相关的时间表和剂量依赖性方式使大肠和胰腺癌细胞对放射治疗（IR）敏感。放疗后克隆形成存活率降低和DNA双链断裂增加证明了其放射增敏作用。

体内作用

单甲基澳瑞他汀E（MMAE）与放射治疗结合会导致肿瘤生长延迟，在异种移植模型中，以IR靶向肿瘤的ACPP-cRGD-MMAE会产生更稳定且显着延长的肿瘤消退效果。

生物活性

VcMMAE (mc-vc-PAB-MMAE) 是一种具有缬氨酸-瓜氨酸（Vc）接头的MMAE衍生物，是具有抗肿瘤活性的抗体药物偶联体（ADC）。MMAE是一种合成的抗肿瘤药，在体外可以有效地从VcMMAE释放出来并发挥细胞毒活性。

靶点

| Auristatin |

体外研究

单甲基auristatin E (MMAE) 能够在CD30+癌细胞内的SGN-35中有效释放，并且由于其膜通透性，能够在旁观者细胞中发挥细胞毒活性。MMAE以与有丝分裂阻滞相关的时间表和剂量依赖性方式使大肠和胰腺癌细胞对放射治疗（IR）敏感。放疗后克隆形成存活率降低和DNA双链断裂增加证明了其放射增敏作用。

体内研究

单甲基auristatin E (MMAE) 在与放射治疗结合使用时，会导致肿瘤生长延迟，在异种移植模型中，以IR靶向肿瘤的ACPP-cRGD-MMAE会产生更稳定且显着延长的肿瘤消退效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Mc-Val-Cit-PAB-MMAE 、 NH2+-ValCit-MMAE 以 aq. phosphate buffer 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 以56.4%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  用于体内肿瘤靶向应用的化学定义抗体和小分子药物偶联物：比较分析

  摘要：

  我们首次对用于癌症治疗的抗体-药物偶联物和小分子-药物偶联物进行直接比较评估，使用与碳酸酐酶 IX（一种肿瘤缺氧和肾细胞癌的标志物）具有高亲和力的化学成分确定的产品.

  DOI：

  10.1021/jacs.7b13361
• 作为产物：
  描述：

  左旋去甲麻黄碱 在 吡啶 、 1-羟基苯并三唑 、 二乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 Mc-Val-Cit-PAB-MMAE
  参考文献：
  名称：

  一种靶向于EGFR的抗体偶联药物及其制备 方法和其用途

  摘要：

  本发明公开了一种靶向于EGFR的抗体偶联药物及其制备方法和其用途。所述的靶向于EGFR的抗体偶联药物，命名为LR004‑VC‑MMAE，其由抗体、细胞毒性药物和连接子组成，所述抗体药物偶联物具有式I所示的结构，其中，mAb为LR004单克隆抗体，n＝2～8。该新型抗体偶联药物LR004‑VC‑MMAE既能够靶向EGFR抗原，又有强烈的杀伤肿瘤细胞的活性。且相较于LR004本身，并未影响抗体的亲和力，内吞活性和靶向性，较好的保留其生物学功能。相较于LR004，LR004‑VC‑MMAE抗体偶联药物的抑瘤效果有显著性的提高，且出现肿瘤消失的情况。相较于LR004，LR004‑VC‑MMAE抗体偶联药物总抗体呈现较长的半衰期，较慢的清除速率，血浆中游离的MMAE浓度较低，且半衰期短，清除速度快，有利于降低毒性。

  公开号：

  CN109200291B

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF DRUG LINKER COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS COUPLEURS DE MÉDICAMENTS
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2019108797A1

  公开（公告）日：2019-06-06

  This disclosure generally relates to novel processes for the preparation of drug linker compounds and compositions comprising such drug linker compounds. The presently disclosed methods for synthesizing Fmoc-Val-Cit-PABOH and related compounds have also been found to minimize formation of diastereomeric impurities.

  本公开通常涉及用于制备药物连接化合物和包含此类药物连接化合物的组合物的新颖过程。目前公开的合成Fmoc-Val-Cit-PABOH及其相关化合物的方法也被发现可以最小化对映异构体杂质的形成。
• Development and Properties of Valine-Alanine based Antibody-Drug Conjugates with Monomethyl Auristatin E as the Potent Payload
  作者：Yanming Wang、Shiyong Fan、Wu Zhong、Xinbo Zhou、Song Li

  DOI：10.3390/ijms18091860

  日期：——

  Antibody-drug conjugates (ADCs), designed to selectively deliver cytotoxic agents to antigen-bearing cells, are poised to become an important class of cancer therapeutics. Human epithelial growth factor receptor (HER2) is considered an effective target for cancer treatment, and a HER2-targeting ADC has shown promising results. Most ADCs undergoing clinical evaluation contain linkers that have a lysosomal

  被设计用来选择性地将细胞毒剂传递给载有抗原的细胞的抗体-药物结合物（ADC）有望成为一类重要的癌症治疗药物。人上皮生长因子受体（HER2）被认为是治疗癌症的有效靶标，靶向HER2的ADC已显示出令人鼓舞的结果。接受临床评估的大多数ADC都包含具有溶酶体蛋白酶可裂解的二肽的连接子，其中最常见的是缬氨酸-瓜氨酸（VC）。然而，缬氨酸-丙氨酸（VA）是另一种包含两个人类必需氨基酸的二肽，已用于下一代ADC中，这种毒素负载了新的毒素，但负载最受欢迎的单甲基澳瑞他汀E（MMAE）的ADC的药物特性仍有待进一步探索。在这项研究中，我们生成了将MMAE连接至抗HER2抗体的基于VA的ADC。我们研究了与VC ADC相比，基于VA的ADC在制备过程，体外稳定性，组织蛋白酶B活性和体外细胞毒性方面的差异。VA具有与VC相当的性能，VC初步显示了其实用性。在异种移植模型中进行的其他功效和安全性研究表明，该新型
• Development of bifunctional anti-PD-L1 antibody MMAE conjugate with cytotoxicity and immunostimulation
  作者：Dian Xiao、Longlong Luo、Jiaguo Li、Zhihong Wang、Lianqi Liu、Fei Xie、Jiannan Feng、Xinbo Zhou

  DOI：10.1016/j.bioorg.2021.105366

  日期：2021.11

  immunotherapy, especially the combination of PD1/PD-L1 inhibitors and chemotherapy, has developed rapidly. However, the systemic side effects induced by chemotherapy remain a crucial problem that needs to be addressed. Antibody drug conjugates (ADCs) are exceptional target-specific prodrugs that greatly improve the therapeutic window of chemotherapy drugs. Therefore, designing PD-L1-targeting ADCs is an interesting

  近年来，肿瘤免疫治疗，尤其是PD1/PD-L1抑制剂与化疗的联合治疗发展迅速。然而，化疗引起的全身副作用仍然是一个需要解决的关键问题。抗体药物偶联物 (ADC) 是一种特殊的靶标特异性前药，可大大改善化疗药物的治疗窗口。因此，设计 PD-L1 靶向 ADC 是一个有趣的研究项目。在本研究中，我们首次证实商用抗PD-L1抗体Atezolizumab比Avelumab具有更好的内吞效率，更适合ADC设计。然后，最流行的细胞毒性有效载荷 MMAE 通过经典二肽（缬氨酸-丙氨酸）接头与 Atezolizumab 偶联，以生成双功能 PD-L1 ADC（ADC 3）。的体外细胞毒性试验表明ADC的有效的肿瘤细胞抑制活性3，用EC 50个9.75纳米的值，以11.94纳摩。此外，体外PBMC 的共培养证明 ADC 3保留了 Atezolizumab 抗体的免疫激活作用。此外，ADC 3在人源化免疫系统
• 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物及其制备方法
  申请人：四川百利药业有限责任公司

  公开号：CN107789630A

  公开（公告）日：2018-03-13

  本发明将目标抗体的重链和轻链定点插入半胱氨酸(C)，通过定点插入的半胱氨酸的游离巯基(‑SH)与偶联了小分子高活性细胞毒素的连接子进行定点偶联，形成均一性优良的半胱氨酸改造的抗体‑毒素偶联物。本发明中披露的半胱氨酸插入位点为抗体轻链第205位和/或第206位(Kabat编号)，和/或重链第439位(Kabat编号)。
• 半胱氨酸改造的抗体-毒素偶联物(TDC)定点偶联位点筛选
  申请人：成都百利多特生物药业有限责任公司

  公开号：CN108743968B

  公开（公告）日：2022-04-19

  本发明公开了一种半胱氨酸改造的抗体‑毒素偶联物，其特征在于：抗体为半胱氨酸定点插入抗体，半胱氨酸插入位点包含选自以下位点的一个或多个：kappa/λ轻链恒定区轻链第110位、第111位、第142位，IgG抗体重链恒定区重链第254位、第255位、第258位、第259位、第354位、第355位、第357位、第378位、第379位、第386位、第387位或第410位。