乐伐替尼 | 417716-92-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 乐伐替尼
• 中文别名: 4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；乐伐替尼(Lenvatinib；E7080)
• 英文名称: lenvatinib
• 英文别名: 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide；E7080；4-[3-chloro-4-(cyclopropylcarbamoylamino)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide；lenvima；4-[3-chloro-4-(N'-cyclopropylureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide；4-[3-chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide；(4-(3-chloro-4-(3-cyclopropylureido)phenoxy)-7-methoxyquinoline-6-carboxamide)；levatinib
• CAS: 417716-92-8
• 化学式: C₂₁H₁₉ClN₄O₄
• 分子量: 426.859
• InChiKey: WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >216°C (dec.)
• 沸点：
  627.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 20 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

乐伐替尼通过CYP3A和醛氧化酶进行代谢。

Lenvatinib is metabolized by CYP3A and aldehyde oxidase.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在lenvatinib的大型临床试验中，血清转氨酶水平升高是常见的，发生在52%的患者中。然而，超过正常上限（ULN）5倍以上的值仅在3%到5%的接受者中出现。血清碱性磷酸酶升高也很常见，发生在28%的患者中，并且有2%的患者高于3倍ULN。此外，在1160名接受预注册临床试验治疗的患者中，有3例报告了致命的肝衰竭，另一例患者出现了有症状但自我限制的急性肝炎并伴有黄疸。然而，这些事件与lenvatinib治疗的关联程度尚未确定。在lenvatinib的产品标签中，血清ALT、AST和碱性磷酸酶升高被列为不良反应，急性肝炎被提及为罕见事件。建议在治疗前、治疗头2个月每2周一次，之后每月监测一次血清酶，并根据异常程度的严重程度和持续性进行剂量减少或停止治疗。

In large clinical trials of lenvatinib, elevations in serum aminotransferase levels were common, occurring in 52% of patients. Values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN), however, occurred in only 3% to 5% of recipients. Serum alkaline phosphatase elevations were also common occurring in 28% of patients and were above 3 times ULN in 2%. In addition, fatal hepatic failure was reported in 3 of 1160 patients treated in preregistration clinical trials and another patient developed symptomatic but self-limited acute hepatitis with jaundice. The degree of relatedness of these events to lenvatinib therapy, however, was not defined. In the product label for lenvatinib, serum ALT, AST and alkaline phosphatase elevations are listed as adverse reactions, and acute hepatitis is mentioned as a rare occurrence. Monitoring of serum enzymes before, every 2 weeks for 2 months and monthly thereafter during treatment is recommended with dose reduction or discontinuation depending upon the degree and persistence of the abnormalities.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用乐伐替尼的临床信息。由于乐伐替尼超过98%与血浆蛋白结合，乳汁中的含量可能较低。然而，其半衰期约为28小时，可能会在婴儿体内累积。制造商建议在乐伐替尼治疗期间及最后一次给药后至少1周内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of lenvatinib during breastfeeding. Because lenvatinib is more than 98% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. However, its half-life is about 28 hours and it might accumulate in the infant. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during lenvatinib therapy and for at least 1 week after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

lenvatinib与人体血浆蛋白的结合率在98%到99%之间。

In vitro binding of lenvatinib to human plasma proteins ranged from 98% to 99%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

从给药后1到4小时达到血浆峰浓度。与食物同服并不影响吸收的程度，但降低了吸收速率，并将中位达峰时间从2小时推迟到4小时。

Time to peak plasma concentration occurred from 1 to 4 hours post­dose. Administration with food did not affect the extent of absorption, but decreased the rate of absorption and delayed the median Tmax from 2 hours to 4 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予放射性标记剂量后，大约64%和25%的放射性标记分别通过粪便和尿液排出。

Following administration of a radiolabeled dose, approximately 64% and 25% of the radiolabel were eliminated in the feces and urine, respectively.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

根据提供的信息，我可以为你总结乐伐替尼的一些关键点：

药理与临床评价

• 药效学：乐伐替尼是一种多靶向激酶抑制剂。
• 作用机制：
  • 主要针对VEGFR2/KDR和VEGFR3/Flt-4，IC50为4 nM/5.2 nM。
  • 对于VEGFR1/Flt-1的作用效果稍弱。
  • 在FGFR1、PDGFRα/β方面的选择性也较高（选择性比率为10倍）。

合成路线

乐伐替尼有两条主要的合成路径：

路线一：

1. 起始原料：2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯和4-氨基-3-氯苯酚。
2. 过程：
   • 缩合反应
   • 高温环化
   • 氯代反应
   • 氨解反应

路线二（图中路线）：

1. 起始原料：N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲。
2. 过程：
   • 亲核取代反应

生物活性

• 细胞实验：
  • 抑制血管生成，显著抑制VEGF/KDR、SCF/KIT信号通路。
  • 对Flt-1, KDR, Flt-4的IC50分别为22 nM、4.0 nM和5.2 nM。
  • 抑制FGFR1（IC50为46 nM）、PDGFRα/β（IC50分别为51 nM 和100 nM）。
• 体内实验：
  • 按30 mg/kg 和100 mg/kg 剂量口服给药处理 H146 移植瘤模型，抑制H146肿瘤生长具有剂量依赖性。

主要参考资料

• 许佳音, 郑建洪. (2016). 乐伐替尼的药理和临床评价.
• 王雪, 徐文方, 吴敬德. (2016). 乐伐替尼合成路线图解.
• 李婵, 郭春. (2015). 乐伐替尼.
• 王凌霄, 肖典, 周辛波. (2015). 口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂——乐伐替尼.
• 刘彦东, 郑志兵, 李松. (2016). 受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的合成工艺改进.

特征

• 口服有效：多靶点激酶抑制剂。

希望这些信息对你有所帮助！如果你有更具体的问题或需要更多信息，请告诉我。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乐伐替尼 在 caesium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 12.0h， 以84.6%的产率得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸
  参考文献：
  名称：

  一种乐伐替尼杂质的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法。具体而言，本发明提供了乐伐替尼杂质4,4'‑[4,4'‑羰基双(脲二基)双(3‑氯‑4,1‑次苯基)]双(氧)双(7‑甲氧基喹啉‑6‑羧酰胺)的制备方法。

  公开号：

  CN108299294A
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基水杨酸 在 草酰氯 、 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 原甲酸三乙酯 、 potassium hydroxide 作用下， 以 二苯醚 、 联苯 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 23.08h， 生成 乐伐替尼
  参考文献：
  名称：

  一种合成乐伐替尼的方法

  摘要：

  本发明属于化学制药领域，具体涉及一种合成乐伐替尼的方法，包括以下步骤：步骤1，以4‑氨基水杨酸为原料，经甲基化，与麦氏酸缩合、高温环合、氯代、氨化，得到4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；步骤2，以3‑氯‑4‑氨基苯酚为原料，经与氯甲酸苯酯及环丙胺反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲；步骤3，将步骤1制得的4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺和步骤2制得的1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在叔丁醇钾的作用下反应得到乐伐替尼；本发明提供了一种合成乐伐替尼的全新路线。所用试剂便宜易得，操作简单，而且产率比其他方法高，而且易于工业化生产。

  公开号：

  CN109456267A
• 作为试剂：
  描述：

  4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺 、 二甲基亚砜 、 乐伐替尼中间体 、 potassium tert-butylate 在 acetone - water 、 丙酮 、 乐伐替尼 作用下， 以 acetone - water 为溶剂， 反应 43.13h， 以to give 131.9 g of yellowish brown granular crystal (the polymorph (A))的产率得到乐伐替尼
  参考文献：
  名称：

  Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same

  摘要：

  4-（3-氯-4-（环丙基氨基甲酰）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的多形体（A），在粉末X射线衍射中具有在衍射角度（2θ±0.2°）为15.75°的衍射峰;和4- [3-氯-4-（环丙基氨基甲酰）氨基苯氧基] -7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的多形体（B），在粉末X射线衍射中具有在衍射角度（2θ±0.2°）为21.75°的衍射峰。

  公开号：

  US20070117842A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS USEFUL FOR PROMOTING PROTEIN DEGRADATION AND METHODS USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES POUR STIMULER LA DÉGRADATION DES PROTÉINES ET PROCÉDÉS UTILISANT CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2013170147A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention includes compounds that act as degraders of a target protein, wherein degradation is independent of the class of the target protein or its localization. In one embodiment, the invention comprises a compound comprising a protein degradation moiety covalently bound to a linker, wherein the ClogP of the compound is equal to or higher than 1.5. The target protein contemplated within the invention comprises a posttranslational modified protein or intracellular protein. Compounds of the present invention may be used to treat disease states wherein protein degradation is a viable therapeutic approach, such as cancer or any sort of oxidative stress disease state.

  本发明包括作为目标蛋白质降解剂的化合物，其中降解与目标蛋白质的类别或其定位无关。在一种实施方式中，该发明包括一种化合物，其中蛋白质降解基团与连接剂共价结合，该化合物的ClogP等于或高于1.5。本发明中考虑的目标蛋白质包括后转录修饰蛋白质或细胞内蛋白质。本发明的化合物可用于治疗蛋白质降解是一种可行的治疗方法的疾病状态，如癌症或任何一种氧化应激疾病状态。
• Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
  申请人：Yale University

  公开号：US20160022642A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  The present description includes compounds that act as degraders of a target protein, wherein degradation is independent of the class of the target protein or its localization. In certain embodiments, the description includes a compound comprising a protein degradation moiety covalently bound to a linker, wherein the ClogP of the compound is equal to or higher than 1.5. The target protein contemplated within the description comprises an androgen receptor. Compounds of the present description may be used to treat disease states wherein protein degradation is a viable therapeutic approach, such as cancer or any sort of oxidative stress disease state.

  本描述包括作为目标蛋白质降解剂的化合物，其中降解与目标蛋白质的类别或其定位无关。在某些实施例中，描述包括一种化合物，其中蛋白质降解基团与连接剂共价结合，该化合物的ClogP等于或高于1.5。描述中考虑的目标蛋白质包括雄激素受体。本描述的化合物可用于治疗蛋白质降解是可行治疗方法的疾病状态，如癌症或任何一种氧化应激疾病状态。
• 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途
  申请人：四川海思科制药有限公司

  公开号：CN110590839B

  公开（公告）日：2022-04-05

  本发明涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及在制备用于抗肿瘤的药物中的应用，通式(I)化合物的结构为Q‑L‑R1，其基团定义与说明书定义一致。
• CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS COMPRISING THE SAME
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180215731A1

  公开（公告）日：2018-08-02

  The description relates to cereblon E3 ligase binding compounds, including bifunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present disclosure. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the cereblon E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  该描述涉及cereblon E3连接酶结合化合物，包括包含相同成分的双功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂具有实用价值，尤其是抑制剂，可降解和/或以其他方式抑制根据本公开的双功能化合物。特别是，该描述提供了化合物，其一端含有与cereblon E3泛素连接酶结合的配体，另一端含有与目标蛋白结合的部分，使目标蛋白位于泛素连接酶附近以降解（和抑制）该蛋白。可以合成表现出广泛药理活性的化合物，与几乎所有类型的靶向多肽的降解/抑制一致。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES
  申请人：METCALF ANDREW T

  公开号：WO2019075108A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Provided herein are compound of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof which exhibit rearranged during transfection (RET) kinase inhibition. In particular, provided herein are novel crystalline forms of 4-(6-(4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula I), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula II), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-(6-methoxynicotinoyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula III), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula IV), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for making the compounds, and the use of the compounds in therapy. More particularly, the application relates to novel crystalline forms of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。