乐伐替尼中间体 | 796848-79-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 乐伐替尼中间体
• 中文别名: N-（2-氯-4-羟苯基）-N'-环丙基-脲；N-(2-氯-4-羟苯基)-N'-环丙基-脲
• 英文名称: 1-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)-3-cyclopropylurea
• CAS: 796848-79-8
• 化学式: C₁₀H₁₁ClN₂O₂
• 分子量: 226.663
• InChiKey: QVPZNUIZEVRITP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  364.6±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  61.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，请密闭保存并置于干燥处。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乐伐替尼中间体 在 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 乐伐替尼杂质F
  参考文献：
  名称：

  Lenvatinib-zinc phthalocyanine conjugates as potential agents for enhancing synergistic therapy of multidrug-resistant cancer by glutathione depletion

  摘要：

  The therapeutic efficacy of targeted therapy is dramatically hindered by multidrug resistance (MDR) because of elevated GSH levels. Thus, depletion of intracellular GSH level is highly desirable for targeted-therapeutic agents to reverse tumor drug resistance. In this study, a photosensitive multifunctional conjugate ZnPc-C-8-Len, in which lenvatinib (a VEGFR inhibitor) is linked to a photosensitizer ZnPc through an alkyl chains, was synthesized to realize photodynamic therapy to reverse multidrug resistance and enhanced antitumor therapy. Upon the irradiation, ZnPc-C-8-Len could generate ROS to deplete intracellular GSH. The decreased GSH would enhance apoptotic cell death by Bcl-2/caspase 3 pathway and reduce expression of P-gp to reverse lenvatinib resistance. Moreover, through PEG(2000)-PLA(2000) encapsulation, ZnPc-C-8-Len NPs displayed significantly enhanced tumor accumulation and excellent in vivo antitumor activity. And the fluorescence characteristics of ZnPc-C-8-Len could monitor the changes of nanoparticles in vivo in real time to guide when and where to conduct the subsequent therapy. As a result, conjugate ZnPc-C-8-Len had an outstanding capability to enhance synergistic therapy of multidrug-resistant cancer by glutathione depletion. And the approach reported here provide a promising strategy in development of conjugate integrated targeted therapy with photodynamic therapy to reverse targeted drug multidrug resistance and enhance synergistic therapy. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.02.065
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-3-氯苯酚 在 吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 乐伐替尼中间体
  参考文献：
  名称：

  新型选择性强效 VEGF 受体 2 酪氨酸激酶抑制剂的设计和发现

  摘要：

  通过3D建模设计并制备了一系列新型取代4-苯胺基喹唑啉及其相关化合物作为VEGFR-2的潜在抑制剂。 VEGFR 抑制活性的评估表明，化合物I10是比大多数列出的药物更有效的 (IC 50 = 0.11 nM) VEGFR-2 抑制剂。激酶组测定证明化合物I10是选择性VEGFR-2抑制剂。 3D 模型的预测揭示了该先导化合物与 VEGFR-2 的独特结合模式。化合物I10在低纳摩尔浓度下在 HUVEC 中表现出显着的抗血管生成和抗增殖作用。药代动力学研究表明，该先导化合物在不同物种中均具有足够的口服生物利用度。体内皮下肿瘤模型表明，口服I10在抑制肿瘤生长和血管生成方面具有强大的功效。所有这些结果表明化合物I10是治疗癌症的潜在候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2023.117404

文献信息

• 一种合成乐伐替尼的方法
  申请人：南京天越星生物技术有限公司

  公开号：CN109456267A

  公开（公告）日：2019-03-12

  本发明属于化学制药领域，具体涉及一种合成乐伐替尼的方法，包括以下步骤：步骤1，以4‑氨基水杨酸为原料，经甲基化，与麦氏酸缩合、高温环合、氯代、氨化，得到4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；步骤2，以3‑氯‑4‑氨基苯酚为原料，经与氯甲酸苯酯及环丙胺反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲；步骤3，将步骤1制得的4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺和步骤2制得的1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在叔丁醇钾的作用下反应得到乐伐替尼；本发明提供了一种合成乐伐替尼的全新路线。所用试剂便宜易得，操作简单，而且产率比其他方法高，而且易于工业化生产。
• 一种乐伐替尼的合成方法
  申请人：江苏工程职业技术学院

  公开号：CN109734661B

  公开（公告）日：2021-12-21

  本发明提供了一种乐伐替尼的合成方法。首先本发明以4‑氰基‑3‑羟基苯胺为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化，经丙醛酸在室温反应肟化，在PPA条件下关环形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮，在氯化亚砜作用下形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮，在酸性条件下氰基水解合成乐伐替尼其中一个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉。然后将4‑羟基‑2氯苯胺与溴化氰在低温下形成4‑羟基‑2‑氯氰化胺，将4‑羟基‑2‑氯氰化胺与溴丙烷发生里特反应合成乐伐替尼的另一个关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。最后将两个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉和1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在碱性环境下进行烷基化反应制得乐伐替尼。该方案具有反应条件温和，无剧毒试剂，绿色环保等优点。
• 一种乐伐替尼的制备方法
  申请人：安徽省诚联医药科技有限公司

  公开号：CN110981800A

  公开（公告）日：2020-04-10

  本发明公开了一种乐伐替尼的制备方法，4‑硝基‑2‑氯苯甲腈为起始原料，在分子中引入硝基吸电子，使得苯环的电子云密度大大降低，有利于亲核取代反应，并大大降低反应的温度；氨基保护，采用ZnO作为路易斯酸，使得该步反应绿色化；通过付克酰基化，脱保护，分子内烷基化关环，相对于传统的高温反应，本申请合成路线新颖，反应温度低，条件温和、绿色，无危险步骤，适合工业化生产。
• UREA-SUBSTITUTED AROMATIC RING-LINKED DIOXANE-QUINAZOLINE AND -LINKED DIOXANE-QUINOLINE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
  申请人：Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited

  公开号：EP3590941A1

  公开（公告）日：2020-01-08

  The present invention relates to a urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline compound of Formula (I) and a urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinoline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Also provided are the preparation of the compound as shown in Formula (I) and the pharmaceutically acceptable salt thereof and the use thereof as a drug. The drug is used as an inhibitor of tyrosine kinases (e.g., VEGFR-2, C-RAF, B-RAF) for treating tyrosine kinase-related diseases.

  本发明涉及一种式（I）的尿素取代芳香环联结的二氧六环喹唑啉化合物以及一种尿素取代芳香环联结的二氧六环喹喹啉，或其药用可接受的盐或水合物。还提供了如式（I）所示的化合物的制备以及其药用可接受的盐和用作药物的用途。该药物用作酪氨酸激酶（例如VEGFR-2，C-RAF，B-RAF）的抑制剂，用于治疗酪氨酸激酶相关疾病。
• 乐伐替尼中间体及其制备和乐伐替尼的制备
  申请人：成都地奥制药集团有限公司

  公开号：CN108997214A

  公开（公告）日：2018-12-14

  本发明涉及药物合成领域，公开了一种乐伐替尼关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲及其制备和乐伐替尼的制备。该乐伐替尼中间体，其纯度大于99％，其制备包括如下步骤：(1)将环丙基胺与化合物N,N'‑羰基二咪唑在溶剂中反应得到N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺，以及(2)将N‑环丙基‑1H‑咪唑‑1‑甲酰胺与4‑氨基‑3‑氯苯酚反应得到1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。本发明将中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲与4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺反应得到终产物乐伐替尼。该制备方法，操作简单、原料廉价易得、产生的难除性杂质较少，直接采用水做溶剂，无需有机溶剂，环境污染小、简单后处理即可实现产物纯度大于99％，是一种绿色环保经济的方法，适合大规模工业化生产。