他氟前列素 | 209860-87-7

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 他氟前列素
• 中文别名: (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯；他氟前列腺素
• 英文名称: tafluprost
• 英文别名: (Z)-isopropyl 7-((1R,2R,3R,5S)-2-((E)-3,3-difluoro-4-phenoxybut-1-en-1-yl)-3,5-dihydroxy cyclopentyl)hept-5-enoate；taflotan；propan-2-yl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3,3-difluoro-4-phenoxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate
• CAS: 209860-87-7
• 化学式: C₂₅H₃₄F₂O₅
• 分子量: 452.539
• InChiKey: WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N

物化性质

• 沸点：
  552.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.186
• 溶解度：
  溶于氯仿、DMSO、乙酸乙酯
• 物理描述：
  Liquid
• 熔点：
  87.5 °C

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  76
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

他氟前列素是一种酯前药，它可以被角膜酯酶迅速水解，形成其生物活性的酸代谢物。他氟前列酸进一步通过脂肪酸β-氧化和第二阶段结合代谢成1,2,3,4-四氢酸。

Tafluprost is an ester prodrug which is rapidly hydrolyzed by corneal esterases to form its biologically active acid metabolite. Tafluprost acid is further metabolized via fatty acid β-oxidation and phase II conjugation into 1,2,3,4-tetranor acid.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于母乳喂养期间使用他氟前列腺素的信息。由于药物在眼睛局部应用后血浆中的浓度极低，它不太可能达到母乳或婴儿的血液中，也不太可能在哺乳婴儿中引起任何不良反应。专业指南认为，在哺乳期间使用前列腺素眼药水是可以接受的。为了进一步减少使用眼药水后到达母乳中的药物量，可以在眼角对泪囊施加压力1分钟或更长时间，然后用吸收性纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of tafluprost during breastfeeding. Because of the extremely low levels in plasma after application to the eye, it is not likely to reach the breastmilk or bloodstream of the infant or to cause any adverse effects in breastfed infants. Professional guidelines consider prostaglandin eye drops acceptable during breastfeeding. To further diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

吸收、分配和排泄

• 吸收

安装后，他氟前列素通过角膜被吸收，并水解为生物活性酸代谢物，他氟前列酸。他氟前列素是一种酯，这使得药物有足够的亲脂性以便快速通过。当给药到眼睛时，健康受试者他氟前列酸的血浆峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）分别为26 pg/mL和10分钟。他氟前列酸的AUC为394 pg*min/mL至432 pg*min/mL。

Following instillation, tafluprost is absorbed through the cornea and is hydrolyzed to the biologically active acid metabolite, tafluprost acid. Tafluprost is an ester which makes the drug lipophillic enough to be quickly absorbed through. When administered to the eye, the peak plasma concentration (Cmax) and time to peak plasma concentration (Tmax) of tafluprost acid in healthy subjects was 26 pg/mL and 10 minutes respectively. a AUC, tafluprost acid = 394 pg*min/mL - 432 pg*min/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

平均血浆塔夫普罗斯酸浓度在局部眼内使用0.0015%塔夫普罗斯眼科溶液30分钟后，低于生物分析测定的定量限（10 pg/mL）。在雄性大鼠中观察到塔夫普罗斯被排泄到粪便中。

Mean plasma tafluprost acid concentrations were below the limit of quantification of the bioanalytical assay (10 pg/mL) at 30 minutes following topical ocular administration of tafluprost 0.0015% ophthalmic solution. In male rats, it was observed that tafluprost was excreted into the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

曲伏前列素酸在角膜和结膜中的浓度最高。

The highest concentration of tafluprost acid was found in the cornea and conjunctiva.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

他氟前列素，化学名为(5Z)-7-［(1R,2R,3R,5S)-2-［(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基］-3,5-二羟基环戊基］-5-庚烯酸异丙酯，是一种新型前列腺素F2α（PGF2α）衍生物。作为一种选择性前列腺素受体激动剂，他氟前列素主要用于降低开角型青光眼或眼高压患者的眼压，具有安全性高、不良反应小的特点，是最新一代的抗青光眼前列腺素类药物。该药由旭硝子株式会社和参天制药株式会社联合开发并上市，是一款不含防腐剂的滴眼液，并于2008年6月30日在丹麦和德国批准上市。他氟前列素化合物和产品在中国申请了专利保护，将于2017年到期，因此对其原料药进行工艺开发具有较高的市场价值。

药理作用

他氟前列素是一种新型PGF2α衍生物，主要通过促进房水经葡萄膜巩膜途径排出来降低眼压。作为一种选择性前列腺素FP受体激动剂，他氟前列素对虹膜睫状体FP受体的亲和力大约是拉坦前列素羧酸产物的12倍。0.001%～0.01%浓度的他氟前列素滴眼液在麻醉大鼠中可更有效地诱导缩瞳，其半数最大效应浓度（EC50）为0.5nmol•L－1。实验表明，与0.005%拉坦前列素滴眼液相比，0.0025%他氟前列素滴眼液在降低猴的眼压方面更为有效且降眼压作用持续时间更长（约8小时）。甚至对0.005%拉坦前列素滴眼液不敏感的10只猴子，在使用0.0015%他氟前列素后，眼压降低了2.4mmHg，远高于前者仅降低0.4mmHg的效果。

安全性

不含防腐剂的他氟前列素滴眼液最常见的不良反应是结膜充血，但相较于含有防腐剂的PGA滴眼液，其轻度更多且对眼睛表面的损害较小。患者使用时的舒适性和依从性显著提高。158例高眼压患者的治疗结果显示，在因不良反应转用不含防腐剂他氟前列素滴眼液后，患者的眼部不适症状（如结膜充血、眼痒、流泪、刺激感等）明显减少约50%；此外，荧光破裂时间从(4.5±2.5)s增加到(7.8±4.9)s (P＜0.001)。另外一项研究中，有85.7%的患者感觉好转或非常好，而之前仅有28.3%的患者有这样的感受；另有38.4%的患者感到不满意，18%的患者表示不能接受。最常见的不良反应依旧是结膜充血，此外还可能引起虹膜、眼周组织（如眼睑）和眼睫毛色素沉着，其中虹膜色素沉着可能是永久性的，对眼睫毛的影响包括增长、增厚及数量改变，通常为不可逆。

生物活性

Tafluprost (AFP-168) 是一种新型前列腺素类似物，对氟代前列腺素受体PGF2α具有高亲和力。它选择性地激动FP受体。

靶点

Target	Value
PGF2α	()

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他氟前列素 在 双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以0.38 g的产率得到(Z)-7-[(1R,2R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-buten-1-yl]-5-hydroxycyclopent-3-en-1-yl]-5-heptenoic acid isopropyl ester
  参考文献：
  名称：

  一种前列腺素FP受体激动剂杂质及其制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种前列腺素FP受体激动剂杂质及其制备方法。该方法操作便捷，反应条件温和可控，产物纯度较高。将式I杂质作为对照品用于式II原料药及相关制剂的纯度和质量研究，以保障药品质量，从而保障临床用药安全和患者生命健康，更有利于工艺研究和质量控制，具有重大的意义和实用价值。

  公开号：

  CN117964535A
• 作为产物：
  描述：

  2,2-dimethyl-4-phenoxymethyl-[1,3]dioxolane 在 吡啶 、 咪唑 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 disodium hydrogenphosphate 、 正丁基锂 、 lithium hydroxide monohydrate 、 混旋樟脑磺酸 、 sodium amalgam 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 二异丁基氢化铝 、 碳酸氢钠 、 戴斯-马丁氧化剂 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 [双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 98.75h， 生成 他氟前列素
  参考文献：
  名称：

  强效抗青光眼剂他氟前列素的新型收敛合成

  摘要：

  Tafluprost (AFP-168, 5) 是一种独特的 15-deoxy-15,15-difluoro-16-phenoxy prostaglandin F2α (PGF2α) 类似物，用作治疗青光眼和高眼压症的有效降眼压药，作为单一疗法，或作为β受体阻滞剂的辅助治疗。使用结构先进的前列腺素苯砜 16 的 Julia-Lythgoe 烯化开发了一种新的 5 聚合合成，也成功地用于制造具有醛 ω 链的药物级拉坦前列素 (2)、曲伏前列素 (3) 和比马前列素 (4)合成子 17. 使用相同的前列腺素苯砜 16，作为平行合成所有市售抗青光眼 PGF2α 类似物 2-5 的起始材料，显着降低了工业规模合成和技术文档开发所产生的制造成本。所开发路线的另一个关键方面是使用 Deoxo-Fluor 对 trans-13,14-en-15-one 30 进行脱氧二氟化。随后保护基团的水解和酸 6 的最终酯化产生他氟前列素

  DOI：

  10.3390/molecules22020217

文献信息

• Compounds And Compositions for the Treatment of Ocular Disorders
  申请人：Graybug Vision, Inc.

  公开号：US20170080092A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  The disclosure describes prodrugs and derivatives of prostaglandins, carbonic anhydrase inhibitors, kinase inhibitors, beta-adrenergic receptor antagonists and other drugs, as well as controlled delivery formulations containing such prodrugs and derivatives, for the treatment of ocular disorders.

  该披露描述了前药和前列腺素的衍生物、碳酸酐酶抑制剂、激酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂和其他药物，以及含有这些前药和衍生物的受控释放配方，用于治疗眼部疾病。
• [EN] NOVEL SYNTHESIS ROUTES FOR PROSTAGLANDINS AND PROSTAGLANDIN INTERMEDIATES USING METATHESIS<br/>[FR] NOUVELLES VOIES DE SYNTHÈSE POUR DES PROSTAGLANDINES ET DES INTERMÉDIAIRES DE PROSTAGLANDINE PAR MÉTATHÈSE
  申请人：IRIX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015048736A1

  公开（公告）日：2015-04-02

  Methods of synthesizing prostaglandins, prostaglandin analogs and their synthetic intermediates are described. The methods can comprise metal- catalyzed metathesis reactions. Also provided are synthetic intermediates that can be used in the synthesis of the prostaglandins and prostaglandin analogs.

  描述了合成前列腺素、前列腺素类似物及其合成中间体的方法。这些方法可以包括金属催化的交换反应。还提供了可用于合成前列腺素和前列腺素类似物的合成中间体。
• PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATIONS OF ISOMER FREE PROSTAGLANDINS
  申请人：CHIROGATE INTERNATIONAL INC.

  公开号：US20150051410A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  Novel processes for the preparation of a compound of Formula I-2 substantially free of the 5,6-trans isomer: wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined in the specification are provided. Novel intermediates for the preparations of isomer free Prostaglandins and derivatives thereof are also provided.

  提供了一种用于制备基本上不含5,6-顺式异构体的化合物I-2的新工艺：其中R2、R3和R4如规范中定义。还提供了用于制备无异构体前列腺素及其衍生物的新中间体。
• Rh(I)-Catalyzed 1,4-Conjugate Addition of Alkenylboronic Acids to a Cyclopentenone Useful for the Synthesis of Prostaglandins
  作者：Jin-Fong Syu、Yun-Ting Wang、Kung-Cheng Liu、Ping-Yu Wu、Julian P. Henschke、Hsyueh-Liang Wu

  DOI：10.1021/acs.joc.6b01913

  日期：2016.11.18

  An efficient and trans-diastereoselective Rh(I)-catalyzed 1,4-conjugate addition reaction of alkenylboronic acids and a homochiral (R)-4-silyloxycyclopentenone useful for the synthesis of derivatives of prostaglandins E and F is described for the first time. The reaction functions under mild conditions and is particularly rapid (≤6 h) under low power (50 W) microwave irradiation at 30 °C in MeOH in

  首次描述了有效且反式的非对映选择性的Rh（I）催化的烯基硼酸与可用于合成前列腺素E和F的高手性（R）-4-甲硅烷氧基环戊烯酮的1,4-共轭加成反应。该反应在温和条件下起作用，在催化量的KOH存在下于30°C在MeOH中的低功率（50 W）微波辐射下，反应特别快速（≤6 h）。在这些条件下，通常需要3摩尔％的[RhCl（COD）] 2以产生高收率。该方法还可以在化学计算量的KOH存在的情况下，无需在3°C进行微波辐射的情况下运行。在这些条件下，仅[RhCl（COD）] 2为1.5摩尔％需要，但是反应相当慢。该方法接受一系列芳基和烷基取代的烯基硼酸，其实用性已通过PGF2α（地诺前列素）和他氟前列素的合成得到证明。
• 一种他氟前列素规模化制备的方法
  申请人：浙江尖峰药业有限公司

  公开号：CN112209863A

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明公开了一种他氟前列素工业化制备的方法，其包括以下步骤：以科立内酯为起始原料经氧化、缩合、氟化、脱保护、还原、再缩合、酯化、精制而成；本发明提供的他氟前列素规模化制备的方法，其使用了反相、正相制备柱纯化技术，采取了分子团疏散技术，在流动相中加入了分子团“疏散剂”，取得了较好的效果，另外，氧化方法中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂，各种反应淬灭剂的使用也是本发明的特点，反应的及时和合理的淬灭，对减少杂质的产生也是具有一定的意义。