他氟前列素酸 | 209860-88-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 他氟前列素酸
• 中文别名: 他氟前列腺素游离酸
• 英文名称: tafluprost acid
• 英文别名: (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((E)-3,3-difluoro-4-phenoxybut-1-en-1-yl)-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-enoic acid；AFP-172；(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3,3-difluoro-4-phenoxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoic acid
• CAS: 209860-88-8
• 化学式: C₂₂H₂₈F₂O₅
• 分子量: 410.458
• InChiKey: KIQXRQVVYTYYAZ-VKVYFNERSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.271±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DSMO：30mg/mL；乙醇：30mg/mL； PBS（pH 7.2）：3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  87
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

概述

由于他氟前列素结构复杂，合成纯品极为困难。现有制备方法路线较长，中间体的多个步骤均涉及柱层析纯化，导致溶剂用量大、成本高。特别是在TF-6（他氟前列素酸）的合成中，Witing反应不可避免地产生一定量的反式异构体杂质。这些杂质是影响他氟前列素成品质量的关键因素之一。由于他氟前列素及他氟前列素酸均为粘稠状液体化合物，因此异构体杂质难以通过重结晶或精馏纯化。

用途

他氟前列素酸作为合成他氟前列素的中间体，具有重要作用。他氟前列素是一种选择性的FP前列腺素受体激动剂，能够通过增加葡萄膜巩膜外流来降低眼内压。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  他氟前列素酸 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 81.0h， 生成 他氟乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  强效抗青光眼剂他氟前列素的新型收敛合成

  摘要：

  Tafluprost (AFP-168, 5) 是一种独特的 15-deoxy-15,15-difluoro-16-phenoxy prostaglandin F2α (PGF2α) 类似物，用作治疗青光眼和高眼压症的有效降眼压药，作为单一疗法，或作为β受体阻滞剂的辅助治疗。使用结构先进的前列腺素苯砜 16 的 Julia-Lythgoe 烯化开发了一种新的 5 聚合合成，也成功地用于制造具有醛 ω 链的药物级拉坦前列素 (2)、曲伏前列素 (3) 和比马前列素 (4)合成子 17. 使用相同的前列腺素苯砜 16，作为平行合成所有市售抗青光眼 PGF2α 类似物 2-5 的起始材料，显着降低了工业规模合成和技术文档开发所产生的制造成本。所开发路线的另一个关键方面是使用 Deoxo-Fluor 对 trans-13,14-en-15-one 30 进行脱氧二氟化。随后保护基团的水解和酸 6 的最终酯化产生他氟前列素

  DOI：

  10.3390/molecules22020217
• 作为产物：
  描述：

  2,2-dimethyl-4-phenoxymethyl-[1,3]dioxolane 在 吡啶 、 咪唑 、 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 disodium hydrogenphosphate 、 正丁基锂 、 lithium hydroxide monohydrate 、 混旋樟脑磺酸 、 sodium amalgam 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 二异丁基氢化铝 、 碳酸氢钠 、 戴斯-马丁氧化剂 、 三乙胺 、 二异丙胺 、 [双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 77.75h， 生成 他氟前列素酸
  参考文献：
  名称：

  强效抗青光眼剂他氟前列素的新型收敛合成

  摘要：

  Tafluprost (AFP-168, 5) 是一种独特的 15-deoxy-15,15-difluoro-16-phenoxy prostaglandin F2α (PGF2α) 类似物，用作治疗青光眼和高眼压症的有效降眼压药，作为单一疗法，或作为β受体阻滞剂的辅助治疗。使用结构先进的前列腺素苯砜 16 的 Julia-Lythgoe 烯化开发了一种新的 5 聚合合成，也成功地用于制造具有醛 ω 链的药物级拉坦前列素 (2)、曲伏前列素 (3) 和比马前列素 (4)合成子 17. 使用相同的前列腺素苯砜 16，作为平行合成所有市售抗青光眼 PGF2α 类似物 2-5 的起始材料，显着降低了工业规模合成和技术文档开发所产生的制造成本。所开发路线的另一个关键方面是使用 Deoxo-Fluor 对 trans-13,14-en-15-one 30 进行脱氧二氟化。随后保护基团的水解和酸 6 的最终酯化产生他氟前列素

  DOI：

  10.3390/molecules22020217

文献信息

• Compounds And Compositions for the Treatment of Ocular Disorders
  申请人：Graybug Vision, Inc.

  公开号：US20170080092A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  The disclosure describes prodrugs and derivatives of prostaglandins, carbonic anhydrase inhibitors, kinase inhibitors, beta-adrenergic receptor antagonists and other drugs, as well as controlled delivery formulations containing such prodrugs and derivatives, for the treatment of ocular disorders.

  该披露描述了前药和前列腺素的衍生物、碳酸酐酶抑制剂、激酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂和其他药物，以及含有这些前药和衍生物的受控释放配方，用于治疗眼部疾病。
• PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATIONS OF ISOMER FREE PROSTAGLANDINS
  申请人：CHIROGATE INTERNATIONAL INC.

  公开号：US20150051410A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  Novel processes for the preparation of a compound of Formula I-2 substantially free of the 5,6-trans isomer: wherein R 2 , R 3 and R 4 are as defined in the specification are provided. Novel intermediates for the preparations of isomer free Prostaglandins and derivatives thereof are also provided.

  提供了一种用于制备基本上不含5,6-顺式异构体的化合物I-2的新工艺：其中R2、R3和R4如规范中定义。还提供了用于制备无异构体前列腺素及其衍生物的新中间体。
• 一种他氟前列素规模化制备的方法
  申请人：浙江尖峰药业有限公司

  公开号：CN112209863A

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明公开了一种他氟前列素工业化制备的方法，其包括以下步骤：以科立内酯为起始原料经氧化、缩合、氟化、脱保护、还原、再缩合、酯化、精制而成；本发明提供的他氟前列素规模化制备的方法，其使用了反相、正相制备柱纯化技术，采取了分子团疏散技术，在流动相中加入了分子团“疏散剂”，取得了较好的效果，另外，氧化方法中采用三氯乙腈尿酸(TCCA)试剂，各种反应淬灭剂的使用也是本发明的特点，反应的及时和合理的淬灭，对减少杂质的产生也是具有一定的意义。
• [EN] SALTS OF PROSTAGLANDIN ANALOG INTERMEDIATES<br/>[FR] SELS D'INTERMÉDIAIRES D'ANALOGUES DE PROSTAGLANDINES
  申请人：APOTEX INC

  公开号：WO2016090461A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to crystalline 1-adamantanamine salts, and polymorphic forms thereof, of prostaglandin analog intermediates of formula 3a, 4a and 6a, useful in the preparation of Tafluprost and Lubiprostone and processes for their preparation.

  本发明涉及晶体1-金刚烷胺盐，及其前列腺素类似物中间体的多形态形式，其化学式为3a、4a和6a，用于制备塔氟前列素和鲁比前列酮，以及其制备方法。
• [EN] AMINE SALTS OF PROSTAGLANDIN ANALOGS<br/>[FR] SELS D'AMINE D'ANALOGUES DE PROSTAGLANDINE
  申请人：REDDYS LAB LTD DR

  公开号：WO2013118058A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  The present application relates to amine salts of prostaglandin analogs and their uses for the preparation of substantially pure prostaglandin analogs. Specific embodiments relate to amine salts of tafluprost and their uses for the preparation of substantially pure tafluprost.

  本申请涉及前列腺素类似物的胺盐及其用于制备基本纯净的前列腺素类似物。具体实施例涉及他氟前列素的胺盐及其用于制备基本纯净的他氟前列素。