鲁比前列素 | 333963-40-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 中文名称: 鲁比前列素
• 中文别名: 卢比前列酮；(2R,4AR,5R,7AR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代-3,4,4A,5,7,7A-六氢环戊并[B]吡喃-5-庚酸；鲁比前列酮；(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代-3,4,4a,5,7,7a-六氢环戊并[b]吡喃-5-庚酸
• 英文名称: lubiprostone
• 英文别名: (-)-7-((2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxooctahydrocyclopenta(b)pyran-5-yl)heptanoic acid；(-)-7-((2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxooctahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl)heptanoic acid；(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxooctahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid；7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)octahydro-2-hydroxy-6-oxocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid；7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentyl)-3-hydroxy-8-oxo-2-oxabicyclo[4.3.0]non-7-yl]heptanoic acid；7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid
• CAS: 333963-40-9
• 化学式: C₂₀H₃₂F₂O₅
• 分子量: 390.468
• InChiKey: WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N

物化性质

• 沸点：
  532.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.175
• 溶解度：
  Practically insoluble

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  83.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

人体和动物研究的结果表明，鲁比普斯通通过15位还原、α链β氧化和ω链ω氧化被迅速且广泛代谢。这些生物转化不是通过肝脏细胞色素P450系统介导的，而是似乎由普遍表达的羰基还原酶介导。M3是鲁比普斯通在人体和动物中的一个代谢物，它是通过15-羟基部分中的羰基还原形成的，包括α-羟基和β-羟基对映异构体。M3占放射性标记鲁比普斯通剂量的不到10%。

The results of both human and animal studies indicate that lubiprostone is rapidly and extensively metabolized by 15-position reduction, α-chain β-oxidation, and ω-chain ω-oxidation. These biotransformations are not mediated by the hepatic cytochrome P450 system but rather appear to be mediated by the ubiquitously expressed carbonyl reductase. M3, a metabolite of lubiprostone in both humans and animals is formed by the reduction of the carbonyl group at the 15-hydroxy moiety that consists of both α-hydroxy and β-hydroxy epimers. M3 makes up less than 10% of the dose of radiolabeled lubiprostone.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，鲁比前列酮治疗并未与血清酶水平的显著变化或临床上明显的肝脏损伤事件相关联。自从其获得批准和上市以来，已经向药品赞助商报告了血清转氨酶升高的孤立案例，但尚未有公开发表的报告将临床上明显的肝脏损伤归因于鲁比前列酮。因此，如果鲁比前列酮确实导致肝脏损伤，这种情况也极为罕见。

In clinical trials, lubiprostone therapy was not associated with significant changes in serum enzyme levels or episodes of clinically apparent liver injury. Since its approval and marketing, isolated case reports of serum aminotransferase elevations have been reported to the sponsor, but there have been no published reports of clinically apparent liver injury attributable to lubiprostone. Thus, liver injury from lubiprostone must be extremely rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：鲁比前列酮

Compound:lubiprostone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

露比普隆口服给药后系统可用性较低，血浆中露比普隆的浓度低于定量水平（10 pg/mL）。

Lubiprostone has low systemic availability following oral administration and concentrations of lubiprostone in plasma are below the level of quantitation (10 pg/mL).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

血浆浓度峰值显示在大约1.14小时，大部分药物在48小时内通过尿液排出。Lubiprostone和M3在人类粪便中仅能检测到微量。

Peak plasma concentration was shown to be around 1.14 hours, with a majority of the drug excreted in the urine within 48 hours. Lubiprostone and M3 are only detected in trace amounts in human feces.

来源:DrugBank

安全信息

• 储存条件：
  |-20°C，干燥|

制备方法与用途

药理作用

鲁比前列酮是一种局限性氯离子通道激活剂，能够选择性地活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的ClC-2型氯离子通道。这一机制增加了肠液的分泌和肠道的运动性，从而促进排便，减轻慢性特发性便秘的症状。同时，鲁比前列酮不会改变血浆中钠和钾的浓度。

适应症

成人慢性特发性便秘。

用法用量

口服，推荐剂量为24 μg，每日两次（bid），餐中服用。

禁忌症

对本品过敏者及有机械性肠梗阻病史的患者禁用。孕妇和哺乳期妇女慎用。

药物相关作用

体外试验证实，鲁比前列酮与其他药物发生相互作用的可能性很小。体外肝微粒体研究表明，碳酰还原酶在该药生物转化中起重要作用，但该药既不诱导也不抑制细胞色素P450酶系（包括CYP3A4、2D6、1A2、2A6、2B6、2C9、2C19和2E1等）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  鲁比前列素 、 乙胺 在 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 N1-ethyl-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-difluoropentyl)-2-hydroxy-6-oxoperhydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanamide
  参考文献：
  名称：

  PROSTAGLANDIN ANALOGS AS CHLORIDE CHANNEL OPENERS

  摘要：

  公开号：

  EP1420794B1
• 作为产物：
  描述：

  benzyl 7-[(1R,2S,3R,5S)-3-(benzyloxy)-5-hydroxy-2-(hydroxymethyl)cyclopentyl]heptanoate 在 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 氢气 、 三氧化硫吡啶 、 三乙胺 、 zinc(II) hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 鲁比前列素
  参考文献：
  名称：

  ルビプロストンの製造方法

  摘要：

  提供一种可以高效制造鲁比前列素的方法。在下述通用式（Ｉ）中表示的化合物。【化１】［在式（Ｉ）中，ｎ表示0〜5的整数，Ｒ１表示相同或不同的烷基、芳基、芳基、卤原子、羟基、烷氧基、三氟甲基基、硝基或氨基。］【选择图】无

  公开号：

  JP2019131510A

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020264499A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. The compounds include an IRAK binding moiety capable of binding to IRAK4 and a degradation inducing moiety (DIM). The DIM could be DTM a ligase binding moiety (LBM) or lysine mimetic. The compounds could be useful as IRAK protein kinase inhibitors and applied to IRAK mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物包括能够结合到IRAK4的IRAK结合基团和诱导降解的基团（DIM）。DIM可以是DTM、一个连接酶结合基团（LBM）或赖氨酸类似物。这些化合物可以作为IRAK蛋白激酶抑制剂，并应用于IRAK介导的疾病。
• Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
  申请人：Ando Koji

  公开号：US20050277671A1

  公开（公告）日：2005-12-15

  This invention relates to compounds of the formula (I): wherein R 1 , R 2 , R 3 , A and m are each as described herein or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and compositions containing such compounds and the use of such compounds in the treatment of a condition mediated by 5-HT 4 receptor activity such as, but not limited to, gastroesophageal reflux disease, gastrointestinal disease, gastric motility disorder, non-ulcer dyspepsia, functional dyspepsia, irritable bowel syndrome (IBS), constipation, dyspepsia, esophagitis, gastroesophageral disease, nausea, central nervous system disease, Alzheimer's disease, cognitive disorder, emesis, migraine, neurological disease, pain, cardiovascular disorders such as cardiac failure and heart arrhythmia, diabetes and apnea syndrome.

  这项发明涉及以下式（I）的化合物： 其中R1、R2、R3、A和m如本文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂，以及含有这种化合物的组合物和利用这种化合物治疗由5-HT4受体活性介导的疾病的用途，例如但不限于胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征（IBS）、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经系统疾病、疼痛、心血管疾病如心力衰竭和心律失常、糖尿病和呼吸暂停综合征。
• TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
  申请人：Nimbus Lakshmi, Inc.

  公开号：US20160251376A1

  公开（公告）日：2016-09-01

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same for the inhibition of TYK2, and the treatment of TYK2-mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物来抑制TYK2并治疗TYK2介导的疾病的方法。