伊沙匹隆 | 219989-84-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 伊沙匹隆
• 英文名称: ixabepilone
• 英文别名: (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-oxa-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione；ixempra；(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-17-oxa-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione
• CAS: 219989-84-1
• 化学式: C₂₇H₄₂N₂O₅S
• 分子量: 506.707
• InChiKey: FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N

物化性质

• 熔点：
  >160°C (dec.)
• 比旋光度：
  D22 -40.7° (c = 1.0 in chloroform)
• 沸点：
  697.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.122±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 颜色/状态：
  Colorless oil or white lyopholizate
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -40.7 deg at 22 °C/D (c = 1.0 in chloroform)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.74
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

伊沙贝派隆在肝脏中被广泛代谢，主要是通过细胞色素P-450（CYP）同工酶3A4的氧化代谢。该药物主要以代谢产物的形式被消除，超过30种无活性代谢物通过尿液和粪便排出。没有单一代谢物占据给药剂量的6%以上。

Ixabepilone is extensively metabolized in the liver, principally by oxidative metabolism via the cytochrome P-450 (CYP) isoenzyme 3A4. The drug is eliminated primarily as metabolized drug, with more than 30 inactive metabolites eliminated in urine and feces. No single metabolite accounted for more than 6% of the administered dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在预先注册的控制试验中，很少提及血清转氨酶升高和其他肝脏测试异常。在开始使用ixaepilone时，接受治疗的患者中有很大一部分出现了轻到中度的血清酶升高，这可能是由于肝转移和使用其他抗肿瘤药物。在ixaepilone治疗期间，多达15%的患者出现了血清酶升高的恶化，但ALT升高超过正常上限5倍的情况很少见，也没有因酶升高或临床上明显的肝脏疾病而停止治疗的报告。尽管如此，在产品标签的临床试验中提到了黄疸和急性肝衰竭以及血清ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素的升高。自从ixaepilone获得批准和更广泛的使用以来，没有发表或描述与使用ixaepilone相关的黄疸性肝毒性的临床特征。因此，临床上明显的肝损伤可能在接受ixaepilone治疗的患者中只有一小部分发生，但其与药物的关系尚不清楚。

In preregistration controlled trials, serum aminotransferase elevations and other liver test abnormalities were rarely mentioned. A high proportion of patients treated had mild-to-moderate serum enzyme elevations at the time of starting ixabepilone, probably because of hepatic metastases and the use of other antineoplastic agents. During ixabepilone therapy, worsening of serum enzyme elevations occurred in up to 15% of patients, but ALT elevations above 5 times the upper limit of normal were rare, and there were no reports of severe hepatic adverse events or discontinuations because of enzyme elevations or clinically apparent liver disease. Nevertheless, jaundice and acute liver failure as well as elevations in serum ALT, AST, alkaline phosphatase, and bilirubin are mentioned as occurring in clinical trials in the product label. Since the approval and more widescale use of ixabepilone, there have been no publications or descriptions of the clinical features of hepatotoxicity with jaundice associated with its use. Thus, clinically apparent liver injury probably occurs in a small proportion of patients receiving ixabepilone, but its relationship with the drug is unclear.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：伊沙贝派隆

Compound:ixabepilone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大部分是粪便和一些肾脏的。

Mostly fecal and some renal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在单次静脉注射放射性标记药物后，大约86%的剂量在7天内被消除，其中65%通过粪便排出，21%通过尿液排出。未改变的伊沙贝匹隆在粪便和尿液中的剂量分别小于2%和6%。该药物的终末消除半衰期大约为52小时（范围：20-72小时）。当药物每3周给药一次时，预计不会在血浆中发生累积。

Following IV administration of a single dose of radiolabeled drug, approximately 86% of the dose was eliminated within 7 days, 65% in feces and 21% in urine. Unchanged ixabepilone accounted for less than 2 and 6% of the dose in feces and urine, respectively. The drug has a terminal elimination half-life of approximately 52 hours (range: 20-72 hours). No accumulation in plasma is expected when the drug is administered once every 3 weeks.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

尚未知悉依克白朗是否会分布到人乳中；然而，在给予放射标记的依克白朗的哺乳大鼠中，乳汁中放射性物质的浓度与血浆中的相似，并且随着药物在血浆中浓度的下降而平行下降。

Not known whether ixabepilone is distributed into human milk; however, in lactating rats given radiolabeled ixabepilone, concentrations of radioactivity in milk were comparable to those in plasma and declined in parallel with plasma concentrations of the drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

40毫克/平方米的依沙贝隆在稳态下的平均分布容积超过了1000升。在体外，依沙贝隆与人血清蛋白的结合率在67%到77%之间，而在人血液中，血药浓度与血浆浓度的比率在50到5000纳克/毫升的浓度范围内从0.65到0.85不等。

The mean volume of distribution of 40 mg/sq m ixabepilone at steady-state was in excess of 1000 L. In vitro, the binding of ixabepilone to human serum proteins ranged from 67 to 77%, and the blood-to-plasma concentration ratios in human blood ranged from 0.65 to 0.85 over a concentration range of 50 to 5000 ng/mL.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在给予癌症患者单次40毫克/平方米剂量的艾克雷普拉（Ixempra）后，平均Cmax为252纳克/毫升（变异系数，CV 56%），平均AUC为2143纳克*小时/毫升（CV 48%）。通常Cmax发生在3小时输注结束时。在癌症患者中，伊沙贝洛酮（ixabepilone）的药代动力学在15至57毫克/平方米的剂量范围内呈线性。

Following administration of a single 40 mg/sq m dose of Ixempra in patients with cancer, the mean Cmax was 252 ng/mL (coefficient of variation, CV 56%) and the mean AUC was 2143 ng*hr/mL (CV 48%).Typically Cmax occurred at the end of the 3 hour infusion. In cancer patients, the pharmacokinetics of ixabepilone were linear at doses of 15 to 57 mg/sq m.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2941906000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P261,P272,P280,P285,P302+P352,P304+P341,P333+P313,P342+P311,P363,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H317,H334
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

晚期乳癌新药：伊沙匹隆（Ixabepilone，Ixempra）

伊沙匹隆（Ixabepilone，Ixempra）是一种埃坡霉素（epothilones）类抗肿瘤化疗新药，由百时美施贵宝公司研发生产。2007年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其单药或与卡培他滨联用用于治疗蒽环类、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌。

埃坡霉素（epothilones）是一类十六元环的大环内酯类药物，最早由霍尔夫和雷奇纳克两人在1992年从粘细菌Sorangium cellulosum中分离得到。Ixabepilone（BMS-247550）是半合成的Epothilone β内酰胺类似物，属于新一代抗有丝分裂药物。其作用机制与紫杉醇类药物相似，可与微管蛋白结合导致癌细胞无法顺利进行有丝分裂，进而使癌细胞产生凋亡。在抗肿瘤谱、抗肿瘤活性、安全性、水溶性及合成方法等方面均优于紫杉醇。

伊沙匹隆是第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆具有全新的化学结构，与紫杉类具有不同的微管结合位点，因此具有更强的抗肿瘤活性，并且对肿瘤耐药机制易感性低。

适应症

伊沙匹隆是一种微管抑制剂，与卡培他滨联合用于蒽环类抗生素和紫杉烷治疗失败后的转移或局部恶性乳腺癌；也可单独用于蒽环类、紫杉烷和卡培他滨治疗失败后的转移或局部恶性乳腺癌。

药理作用

伊沙匹隆是一种新型微管抑制剂类抗恶性肿瘤药，由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司开发的半合成Epothilone B类似物。其作用机制与紫杉醇类药物相似，即具有微管稳定作用。体外试验结果显示，本品促进微管聚合能力为紫杉醇的2倍，在极低浓度下即具有杀灭肿瘤细胞的作用。更重要的是，伊沙匹隆对紫杉醇不敏感或耐药的病例也表现出较好的疗效。

药物相互作用

CYP3A4 拮抗剂（酮康唑）可增加伊沙匹隆血药浓度，故应适当减少伊沙匹隆用药剂量。CYP3A4 诱导剂（地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、苯巴比妥）可减少伊沙匹隆血药浓度，治疗时应予以考虑。

接受伊沙匹隆(40 mg·m-2)和卡培他滨(1000 mg·m-2)联合治疗的肿瘤患者，伊沙匹隆的最大稳态血药浓度（ρmax）降低 19%，卡培他滨的 ρmax 降低 27%；氟尿嘧啶的 AUC 增加 14%。

生物活性

Ixabepilone (BMS-247550, Azaepothilone B, BMS 247550-1, Ixempra, Aza-epothilone B)是一种具有口服活性的微管抑制剂。它与微管蛋白（tubulin）结合，促进微管蛋白聚合和微管稳定，因此使细胞停留在细胞周期G2-M期，诱导肿瘤细胞的凋亡。

靶点

Target	Value

体内研究

在体内实验中，在耐paclitaxel和paclitaxel敏感的肿瘤中，BMS-247550的抗肿瘤活性都比paclitaxel要更好。在研究中，BMS-247550在5种耐paclitaxel的肿瘤中都比paclitaxel更有效。对于三种对paclitaxel敏感的人类肿瘤异种移植模型中，BMS-247550与paclitaxel的抗肿瘤作用一样。

体内研究

在耐paclitaxel和paclitaxel敏感的肿瘤中，BMS-247550的抗肿瘤活性都比paclitaxel要更好。在研究中，BMS-247550在五种耐paclitaxel的肿瘤中都比paclitaxel更有效；对于三种对paclitaxel敏感的人类肿瘤异种移植模型中，BMS-247550与paclitaxel的抗肿瘤作用一样。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊沙匹隆 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 正丁基锂 、 bis{rhodium[3,3'-(1,3-phenylene)bis(2,2-dimethylpropanoic acid)]} 、 六氯化钨 、 potassium carbonate 、 2,4-二硝基苯基羟胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 2,2,2-三氟乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 13.92h， 生成 tert-butyl (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-17-[2-(2-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)ethyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-5,9-dioxo-7,11-bis-[(triethylsilyl)oxy]-4,17-diazabicyclo[14.1.0]heptadecane-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  内酯，内酰胺和碳环大环化合物，环氧化物，氮丙啶和1,1-二氟环丙烷及其他氟残基的埃博霉素B类似物的设计，合成和生物学研究。

  摘要：

  尽管在埃坡霉素领域进行了先前的研究，但该化合物家族中只有一个成员ixabepilone批准用于临床。有机合成和药物化学的最新进展使埃博霉素铅类似物进一步优化，旨在提高其效力和其他药理特性，这是对发现和开发新的抗癌药物（包括抗体-药物缀合物作为潜在的靶向癌症治疗方法）的追求的一部分。本文中，我们报告了一系列新型Epothilone B类似物的设计，合成和生物学评估，这些类似物配备了新颖的结构基序，包括含氟残基，12,13-二氟环丙基部分，单和二甲基化大内酯和1-酮大环系统，以及两个N-取代的ixabepilone类似物，其中的12 取代13-环氧化物和大内酰胺NH部分，前者具有取代的氮丙啶部分，而后者具有NCO-烷基残基（酰亚胺或氨基甲酸酯）。这些类似物的生物学评估揭示了许多异常有效的埃坡霉素B类似物，证明了埃坡霉素分子结构内氟残基和氮丙啶基部分的效力增强作用，并在此类化合物中提供了新的有用的构效关系。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.0c00123
• 作为产物：
  描述：

  (S)-4-(3-amino-2-methyl-1(E),5-hexadienyl)-2-methylthiazole 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium periodate 、 四氧化锇 、 正丁基锂 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 碘 、 sodium hexamethyldisilazane 、 二甲基二环氧乙烷 、 N-甲基吗啉氧化物 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 9-硼双环[3.3.1]壬烷 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 丙酮 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 37.33h， 生成 伊沙匹隆
  参考文献：
  名称：

  US2014/256952

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。