呋喹替尼 | 1194506-26-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 呋喹替尼
• 中文别名: 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
• 英文名称: fruquintinib
• 英文别名: 6-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)-N,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide；6-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide
• CAS: 1194506-26-7
• 化学式: C₂₁H₁₉N₃O₅
• 分子量: 393.399
• InChiKey: BALLNEJQLSTPIO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  600.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.302±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达5mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  95.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

首个自研抗癌药：呋喹替尼

呋喹替尼是由和记黄埔自主研制的、具有完全知识产权的分子靶向肿瘤药物，是中国本土药企最早研发并在国内病人中启动临床研究，并由中国本土的研究者共同合作开发出的国产药物。同时，它也是国家十二五"重大新药创制"科技重大专项项目之一，可以说是100%纯国产。

2005年，和记黄埔医药首次发现了呋喹替尼。作为国内最早的一批生物创新型药企，从研发到上市历时13年，最终交上了一份满意的答卷。（2013年10月，礼来与和记黄埔医药达成战略合作协议，双方共同开发，礼来负责中国的市场销售。）

市场情况

呋喹替尼（Fruquintinib）是由和记黄埔医药自主研制并与礼来共同开发的新型、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床研究证明，该药物具有靶外毒性低、药物耐受性好、作用强等多种优点。而这款药物是我国科学家自主研发的抗癌靶向药，标志着我国抗癌靶向药从仿制、自主研制向自主研发迈进的重要标志。

目前，呋喹替尼在结直肠癌中已获得成功，在非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌等多种实体瘤中的相关临床研究正在进行中。2018年11月25日，呋喹替尼胶囊（爱优特®）全球上市会在上海隆重举行，标志着该药物正式在中国上市。

特点

在I期和II期临床试验中，呋喹替尼显示出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势。III期临床FRESCO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，评估呋喹替尼治疗既往至少经过2轮治疗（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。该研究有国内28家研究中心参与，共纳入416名受试者，按照2:1的比例随机分配到呋喹替尼组与安慰剂组。

作用原理

已经上市的抗VEGF药物通常是通过抑制VEGF-A/VEGFR-2通路来抑制肿瘤血管生成，而对VEGFR-3的激活以及对VEGF-C引起的肿瘤淋巴管生成过程的抑制有限。呋喹替尼对VEGFR的三种异构体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）均有较强的抑制作用。

靶点

Target	Value
VEGFR3 (Cell-free assay)	0.5 nM
VEGFR1 (Cell-free assay)	33 nM
VEGFR2 (Cell-free assay)	35 nM

安全性

安全性方面，最常见的三级或四级不良事件包括嗜中性粒细胞减少（40.6%）、白血球减少（28.1%）、血红蛋白减少（6.25%）、手足综合症（6.25%）、神经炎（6.25%）和高血压（6.25%），与预期中两药联用的安全性基本一致，没有发现新的非预期安全信号。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  呋喹替尼 、 糖精 以 甲醇 为溶剂， 反应 8.0h， 以68.9 mg的产率得到6-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy-N,2-dimethyl-1-benzofuran-3-carboxamide;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one
  参考文献：
  名称：

  FRUQUINTINIB EUTECTIC CRYSTAL, PREPARATION METHOD THEREFOR, COMPOSITION, AND USES THEREOF

  摘要：

  提供了一种富林替尼和一种糖精盐或共晶晶体，一种富林替尼和丙二酸共晶晶体或一种富林替尼和马来酸共晶晶体，以及其制备方法，含有它们的药物组合物，以及在制备用于治疗和/或预防与异常血管生成相关的疾病，如癌症、肿瘤、黄斑变性、慢性炎症等方面的药物中的用途。

  公开号：

  US20210155613A1
• 作为产物：
  描述：

  3-甲氧基苯酚 在 dibromobis(triphenylphosphine)nickel(II) 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 potassium tert-butylate 、 三溴化硼 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 呋喹替尼
  参考文献：
  名称：

  一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法，本发明中VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法包含以下步骤：S1：卤代；S2：酰化；S3：偶联；S4：关环；S5：水解；S6：胺化；S7：取代。本发明的合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。

  公开号：

  CN112724110A

文献信息

• QUINAZOLINE DERIVATIVES
  申请人：Su Wei-Guo

  公开号：US20090281130A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  Quinazoline derivatives of the following formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , X, and Z are defined herein. It also discloses a method of treating an angiogenesis-related disorder with one of these compounds.

  以下是喹唑啉衍生物的化学式： 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Z的定义如下。此外，本文还披露了使用这些化合物之一治疗血管生成相关疾病的方法。
• 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型
  申请人：和记黄埔医药(上海)有限公司

  公开号：CN105461702A

  公开（公告）日：2016-04-06

  本发明属于药学领域，提供了化合物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的晶型、溶剂合物及其晶型、其药物组合物，及其制备方法和应用。
• Use of substituted quinazoline compounds in treating angiogenesis-related diseases
  申请人：Hutchison Medipharma Enterprises Limited

  公开号：US08212033B2

  公开（公告）日：2012-07-03

  Quinazoline derivatives of the following formula: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, and Z are defined herein. It also discloses a method of treating an angiogenesis-related disorder with one of these compounds.

  以下式子所示的喹唑啉衍生物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Z的定义如下。本文还公开了使用这些化合物之一治疗血管生成相关疾病的方法。
• Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
  申请人：Hutchison MediPharma Enterprises Limited

  公开号：US07829574B2

  公开（公告）日：2010-11-09

  Substituted quinazoline compounds of the following formula: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, and X are defined herein. It also discloses a pharmaceutical composition containing one of these compounds.

  以下公式所示的替代喹唑啉化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X在此定义。还披露了一种含有这些化合物之一的药物组合物。
• USE OF SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS IN TREATING ANGIOGENESIS-RELATED DISEASES
  申请人：Su Wei-Guo

  公开号：US20120238572A1

  公开（公告）日：2012-09-20

  Quinazoline derivatives of the following formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , X, and Z are defined herein. It also discloses a method of treating an angiogenesis-related disorder with one of these compounds.

  以下是喹唑啉衍生物的化学式：其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X和Z在此定义。还公开了使用其中一种化合物治疗血管生成相关疾病的方法。