埃格列净 | 1210344-57-2

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 埃格列净
• 中文别名: Ertugliflozin;1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟基甲基)-beta-L-艾杜糖；1,6-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-C-(羟基甲基)-BETA-L-艾杜糖；埃格列净(Ertugliflozin，PF-04971729)
• 英文名称: Ertugliflozin
• 英文别名: (1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-{4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl}-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol；(1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol
• CAS: 1210344-57-2
• 化学式: C₂₂H₂₅ClO₇
• 分子量: 436.889
• InChiKey: MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N

物化性质

• 熔点：
  65 - 66oC
• 沸点：
  630.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.455
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

体外研究表明，ertugliflozin在肝脏微粒体和肝细胞中的代谢轮廓是由单一羟基化、O-脱甲基化和葡萄糖苷酸化反应形成的。ertugliflozin的代谢可能形成8种不同的代谢物，这些代谢物在血浆、粪便和尿液中均有发现。在血浆中，未改变的ertugliflozin是给药剂量的主要成分。在循环血浆中还发现了另外六种少量的代谢物。[A31583]

In vitro studies showed that the metabolic profile of ertugliflozin in liver microsomes and hepatocytes is formed by reactions of monohydroxylation, O-demethylation and glucuronidation. The metabolism of ertugliflozin is proposed to be formed by 8 different metabolites found in plasma, feces and urine. In plasma, the unchanged form of ertugliflozin was found to be the major component of the administered dose. There were also other six minor metabolites identified in circulating plasma.[A31583]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

临床试验报告显示，ertugliflozin耐受性良好，没有显著副作用。[A31586]致癌研究已经进行，据报道，肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的发病率增加；可能与碳水化合物吸收不良导致钙稳态改变有关。没有报告突变或生育能力下降的案例。[FDA标签]

The reports from clinical trials have portrait ertugliflozin to be well tolerated and abscent of significant side effects.[A31586] Carcinogenic studies have been performed and it has been reported an increased incidence of adrenal medullary pheochromocytoma; possibly related to carbohydrate malabsorption leading to altered calcium homeostasis. There were no reported cases of mutagenesis or impairment in fertility.[FDA label]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

伊格列净与血浆蛋白高度结合，结合率在94-96%之间，且与给药浓度无关。[A31586]

Ertugliflozin is highly bound to plasma proteins and it binds in a range of 94-96% independently of the administered concentration.[A31586]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

临床前研究表明，ertugliflozin 吸收良好，口服生物利用度为 70-90%。报告的 Tmax 出现在给药后 0.5-1.5 小时。[A31583] 口服给药后，Cmax 和 AUC 似乎与剂量成正比。服用 15 毫克后报告的 Cmax 和 AUC 分别为 268 ng/ml 和 1193 ng·h/ml。[L1136]

Preclinical studies showed that ertugliflozin is well absorbed and had an oral bioavailability of 70-90%. The reported Tmax occurred at 0.5-1.5 hours after dosage.[A31583] Following oral administration, the Cmax and AUC appeared to be dose proportional.Administration of 15 mg reported values of Cmax and AUC of 268 ng/ml and 1193 ng h/ml respectively.[L1136]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

伊格列净的总回收率为91%，其消除途径在尿液和粪便中以50%和41%的比例分布。给药剂量的恢复在大约168小时后初次给药后实现。尿液消除非常迅速，24小时内从尿液中回收了80%的剂量。在尿液中消除的剂量由七种不同的主要代谢物组成，未改变的伊格列净作为次要代谢物。粪便中的消除速率取决于每个患者的肠道运动，但在初次给药168小时后从粪便中获得了98.5%的消除剂量。这个消除剂量主要由未改变的伊格列净和另外三种次要代谢物组成。[A31582]

The total recovery of ertugliflozin was 91% and this elimination route is distributed in a ratio of 50% in the urine and 41% in feces. The recovery of the administered dose was achieved approximately 168 hours after initial administration. Urine elimination occurred very rapidly and 80% of the dosage recovered in urine was obtained after 24 hours. The eliminated dose in urine was composed of seven different major metabolites and the unchanged ertugliflozin as a minor metabolite. The elimination rate in feces was depending on the bowel movements of each patient but 98.5% of the eliminated dose in feces was obtained after 168 hours of initial dosage. This eliminated dose was formed mainly by unchanged ertugliflozin and three other minor metabolites.[A31582]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

口服ERTU格列酮后，表观分布容积为215.3升。静脉注射ETRUGLIFLOZIN的稳态分布容积为85.53升。[L1136]

After oral administration of ertugliflozin, the apparent volume of distribution was reported to be 215.3 L. The steady-state volume of distribution after intravenous administration of etrugliflozin is 85.53 L.[L1136]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口服给药后，ertugliflozin的表观总血浆清除率为178.7毫升/分钟，静脉给药后的系统总血浆清除率据报道为187.2毫升/分钟。[L1136]

The apparent total plasma clearance rate after oral administration of ertugliflozin is 178.7 ml/min and the systemic total plasma clearance after intravenous administration is reported to be 187.2 ml/min.[L1136]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

简介

埃格列净是由辉瑞公司和默克公司共同开发的一种新型SGLT2抑制剂类药物。美国FDA于2017年12月批准其上市，商品名为Steglatro，并用于治疗2型糖尿病成年患者。目前该药品尚未在国内上市。

用途

埃格列净系列杂质主要用于埃格列净药物研究中的有关物质研究和检查。

靶点

目标	值
hSGLT2 (细胞自由测定)	0.877 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃格列净 在 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 戴斯-马丁氧化剂 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 反应 33.58h， 生成 [(1R,2R,3S,4R,5S)-3,4-dibenzyloxy-5-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-2-hydroxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl]methyl acetate
  参考文献：
  名称：

  [EN] GLUCOPYRANOSYL DERIVATIVES AND THEIR USES IN MEDICINE
  [FR] DÉRIVÉS DE GLUCOPYRANOSYL ET LEURS UTILISATIONS EN MÉDECINE

  摘要：

  揭示了作为钠依赖性葡萄糖共转运蛋白（SGLTs）抑制剂使用的葡萄糖吡喃糖苷衍生物，其中间体或制备过程，以及其药用用途，特别是由式（I）表示的葡萄糖吡喃糖苷衍生物，或其所有立体异构体的药用可接受盐，含有这些衍生物的药用组合物及其用于治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。

  公开号：

  WO2015043511A1
• 作为产物：
  描述：

  苯乙醚 在 三乙基硅烷 、 aluminum (III) chloride 、 四氧化锇 、 正丁基锂 、 三氟化硼乙醚 、 N-甲基吗啉氧化物 、 三氟乙酸 、 柠檬酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 丙酮 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 47.75h， 生成 埃格列净
  参考文献：
  名称：

  由左旋阿拉伯糖合成麦角灵的研究

  摘要：

  开发了一种新的非对映异构纯对映体Ertugliflozin合成的方法。关键步骤涉及1-（4-氯-3-（4-乙氧基苄基）苯基）乙酮与（4R，5R）-5-（（（（叔丁基二甲基甲硅烷基）氧基）甲基）-2,2-之间的醛醇缩合由已知的2-C-三苯甲基氧甲基-2,3- O-异亚丙基-1-赤藓糖制备的二甲基-5-（（三苯甲氧基）甲基）-1,3-二氧戊环-4-甲醛（可从三步轻松获得（1-阿拉伯糖）通过标准的还原/氧化和保护/脱保护操作。羟醛缩合产物的二羟基化和进一步的整体脱保护导致靶分子的形成。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2018.08.005

文献信息

• TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN EQUINE ANIMALS
  申请人：REICHE Dania Birte

  公开号：US20140303096A1

  公开（公告）日：2014-10-09

  The present invention relates to SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder of an equine animal. In particular, the present invention relates the SGLT2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable form thereof for use in the treatment and/or prevention of insulin resistance, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, obesity, and/or regional adiposity in an equine animal.

  本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的代谢紊乱。具体而言，本发明涉及SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防马类动物的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量受损、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肥胖和/或局部脂肪堆积。
• [EN] A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF SGLT-2 INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE SGLT-2
  申请人：PHARMATHEN SA

  公开号：WO2020001812A1

  公开（公告）日：2020-01-02

  The present invention relates to a novel process for the preparation of SGLT-2 inhibitors via addition of a hydroxymethylene group in an open chain intermediate, readily accessible from D-glucose.

  本发明涉及一种通过在开链中间体中引入羟甲基烯基来制备SGLT-2抑制剂的新方法，该开链中间体可容易地从D-葡萄糖获得。
• TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS IN FELINE ANIMALS
  申请人：Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH

  公开号：US20150164856A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention relates to one or more SGLT2 inhibitors or pharmaceutically acceptable forms thereof for use in the treatment and/or prevention of a metabolic disorder in a feline animal, preferably wherein the metabolic disorder is one or more selected from the group consisting of: ketoacidosis, pre-diabetes, diabetes mellitus type 1 or type 2, insulin resistance, obesity, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, dysadipokinemia, subclinical inflammation, systemic inflammation, low grade systemic inflammation, hepatic lipidosis, atherosclerosis, inflammation of the pancreas, neuropathy and/or Syndrome X (metabolic syndrome) and/or loss of pancreatic beta cell function and/or wherein the remission of the metabolic disorder, preferably diabetic remission, is achieved and/or maintained.

  本发明涉及一种或多种SGLT2抑制剂或其药用可接受形式，用于治疗和/或预防猫科动物的代谢紊乱，最好是其中代谢紊乱是来自以下组合的一种或多种：酮症酸中毒、糖尿病前期、糖尿病1型或2型、胰岛素抵抗、肥胖、高血糖、糖耐量受损、高胰岛素血症、血脂异常、脂联素异常、亚临床炎症、全身炎症、低级全身炎症、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、胰腺炎、神经病变和/或综合征X（代谢综合征）和/或胰岛β细胞功能丧失，其中代谢紊乱的缓解，最好是糖尿病缓解，被实现和/或维持。
• 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备 方法
  申请人：江苏恒瑞医药股份有限公司

  公开号：CN107686496B

  公开（公告）日：2021-01-19

  本发明公开一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的制备方法。具体涉及在钯碳/酸或1，2‑二氯苯催化体系下，将式III化合物“一锅法”转化为式II化合物的反应步骤，其中式II、式III中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。该方法操作简便，成本低，适合于大规模生产。
• [EN] METHODS FOR PREPARING SGLT2 INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE SGLT2
  申请人：MSD INTERNAT GMBH

  公开号：WO2014159151A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  This invention relates to methods for preparing a sodium-glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitor, a cocrytalline SGLT2 and (S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (L-PGA) complex, and intermediates useful in the preparation of the said SGLT2 inhibitor.

  这项发明涉及制备一种钠葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的方法，一种共晶SGLT2和（S）-5-氧基吡咯烷-2-羧酸（L-PGA）复合物，以及在制备所述SGLT2抑制剂中有用的中间体。