奥贝胆酸 | 459789-99-2

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 利胆药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 奥贝胆酸
• 中文别名: 6-乙基鹅去氧胆酸；脂肪酸
• 英文名称: obeticholic acid
• 英文别名: (4R)-4-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pbtanoic acid,；OCA；6-ECDCA；INT-747；6-ethylchenodeoxycholic acid；(3α,5β,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-oic acid；3α, 7α-dihydroxy-6α-ethyl-5β-cholan-24-oic acid；6(α)-ethyl-chenodeoxycholic acid；6-alpha-ethyl chenodeoxycholic acid；ocaliva；6-ethyl-CDCA；(4R)-4-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
• CAS: 459789-99-2
• 化学式: C₂₆H₄₄O₄
• 分子量: 420.633
• InChiKey: ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N

物化性质

• 熔点：
  108-110 °C
• 沸点：
  562.9±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.091
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 35 mg/ml）或乙醇（高达 25 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.96
• 拓扑面积：
  77.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

奥贝胆酸在肝脏中发生代谢。奥贝胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合，然后分泌到胆汁中。这些结合物随后在小肠中被吸收，并通过肠肝循环重新进入肝脏。回肠中的肠道微生物将结合的奥贝胆酸转化为去结合形式，这种形式可能被重新吸收或排出。甘氨酸结合物占代谢物的13.8%，牛磺酸结合物占12.3%。另一种代谢物，3-葡萄糖苷酸，也可能形成，但其药理活性很小。

The metabolism of obeticholic acid occurs in the liver. Obeticholic acid is conjugated with glycine or taurine, followed by secretion into bile. The conjugates are then absorbed in the small intestine and then re-enter the liver via enterohepatic circulation. The intestinal microbiota in the ileum converts conjugated obeticholic acid in a deconjugated form that may be either reabsorbed or eliminated. Glycine conjugates account for 13.8% of the metabolites and taurine conjugates account for 12.3%. Another metabolite, 3-glucuronide, may also be formed, but displays little pharmacological activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

奥贝胆酸及其代谢结合物在血浆中超过99%与蛋白质结合。

Obeticholic acid and its metabolic conjugates are >99% plasma protein-bound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

奥贝胆酸在胃肠系统中被吸收。奥贝胆酸的血药浓度峰值（Cmax）在大约口服剂量后的1.5小时出现，在5-10毫克剂量范围内，血药浓度峰值介于28.8-53.7纳克/毫升。奥贝胆酸结合物的中位达峰时间（Tmax）大约是10小时。一份产品说明书中报告5毫克和10毫克剂量的达峰时间为4.5小时。5毫克至10毫克剂量的药时曲线下面积（AUC）范围从236.6-568.1纳克·小时/毫升。

Obeticholic acid is absorbed in the gastrointestinal tract. The Cmax of obeticholic acid occurs at approximately 1.5 hours after an oral dose and ranges from 28.8-53.7 ng/mL at doses of 5-10mg. The median Tmax for both the conjugates of obeticholic acid is about 10 hours. One product monograph reports a Tmax of 4.5h for both 5 and 10mg doses. The AUC ranged from 236.6-568.1 ng/h/mL with 5mg to 10 mg doses.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约87%的口服给药剂量可以在粪便中找到。在尿液中可以回收的剂量少于3%。

About 87% of an orally administered dose is accounted for in the feces. Less than 3% of the dose can be recovered in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

熊去氧胆酸的分布体积为618升。

The volume of distribution of obeticholic acid is 618 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

奥贝胆酸清除信息在文献中不易获得。

Clearance information for obeticholic acid is not readily available in the literature.

来源:DrugBank

制备方法与用途

概述

奥贝胆酸由美国INTercePT制药公司研发。其化合物专利于2001年在美国申请（专利号为US7138390），尚未在中国申请化合物专利。这是近二十年来首个专门用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，主要针对熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

药理作用

原发性胆汁性肝炎（PBC）是由胆管发育不良或胆汁酸代谢紊乱导致的一种慢性胆汁淤积性疾病。它会破坏细胞膜脂质，改变通透性，导致细胞内容物外泄，并最终引起肝纤维化和肝硬化。目前临床治疗PBC的主要药物是熊去氧胆酸，其主要通过刺激肝胆分泌并保护上皮细胞免受胆汁酸的损害来发挥作用。

制备

奥贝胆酸的合成从鹅去氧胆酸开始。在室温条件下，使用PCC试剂选择性地将鹅去氧胆酸7α-OH氧化成7-羰基，生成化合物1；然后，在同样的介质CHCl3/Cl2CH2中，化合物1在对甲苯磺酸（p-TsOH）的催化下与3,4-二氢-2H吡喃反应生成化合物2。接下来，化合物2在正丁基锂（n-BuLi）和烯醇化结构LDA/HMPA的作用下被碘乙烷（Et-I）烷基化，得到6-乙基化合物；最后，在对甲苯磺酸吡啶（PPTS）的作用下生成奥贝胆酸。其合成路线如下图所示：

奥贝胆酸改善胰岛素抵抗

研究表明，胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）中起重要作用。奥贝胆酸作为一种人类胆汁酸模拟物和法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，在改善胰岛素敏感性和减轻肝脏脂肪含量方面有潜力。一项为期6周的多中心、随机、双盲临床试验表明，奥贝胆酸不仅能增加胰岛素敏感性，还能改善肝脏炎症和纤维化水平，并可能有助于体重减轻。

生物活性

Obeticholic Acid（INT-747, 6-ECDCA, 6-乙基鹅去氧胆酸）是一种有效的选择性farnesoid X受体（FXR）激动剂，EC50为99 nM。它能抑制自噬，并在临床试验中显示出良好的效果。

靶点

Target	Value
FXR	99 nM (EC50)

体外研究

在HuH7细胞中，Obeticholic Acid是一种有效的FXR激动剂，EC50为85 nM。

体内研究 大鼠胆汁郁积模型

• Obeticholic Acid促进胆汁流动，并保护肝细胞免受LCA引起的急性坏死。

WD喂养的DBA小鼠体内的肾脏影响

• 在WD喂养的DBA 小鼠中，Obeticholic Acid (p.o.) 改善蛋白尿和肾脏结构的变化，并调节肾脏炎症和氧化应激。

硫代乙酰胺(TAA)中毒及胆小管结扎模型

• 在硫代乙酰胺(TAA)中毒的大鼠体内，30 mg/kg p.o. 的Obeticholic Acid 通过降低总IHVR恢复FXR下游信号通路，并降低门静脉压力。

• 在胆小管结扎的(BDL)大鼠中，相同剂量的药物同样表现出积极作用。

这些研究结果表明奥贝胆酸具有广泛的治疗潜力，尤其是在肝脏和肾脏疾病方面。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥贝胆酸 在 silica gel 、 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 氘代氯仿 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.25h， 以79%的产率得到(3α,5β,6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧-胆烷酸
  参考文献：
  名称：

  BILE ACID ANALOG TGR5 AGONISTS

  摘要：

  本文提供了胆酸类似物和衍生物，合成胆酸类似物和衍生物的方法以及它们在治疗糖尿病和肝病中的应用。

  公开号：

  US20140206657A1
• 作为产物：
  描述：

  3Α-羟基-7-氧代-5Β-胆烷酸 在 potassium fluoride 、 sodium tetrahydroborate 、 磷酸 、 palladium on activated charcoal 、 三氟化硼 、 氢气 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 奥贝胆酸
  参考文献：
  名称：

  一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法

  摘要：

  本发明公开了3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，所述合成方法包括以下步骤：首先将3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸进行羟基和羧基保护制备相应的新衍生物，其次按照两条合成路线分别得到奥贝胆酸。本发明使用更安全的保护基试剂，解决了中间体紫外吸收不强的问题，使得中间体更容易纯化，提高了收率，降低了成本，更适合工业化放大，有显著的创造性和实际应用价值。

  公开号：

  CN107383139A
• 作为试剂：
  描述：

  (3α,5β,6α)-6-乙基-3-羟基-7-氧-胆烷酸 、 sodium hydroxide 、 硼氢化钠 、 柠檬酸 在 乙酸丁酯 、 奥贝胆酸 作用下， 以 水 、 乙酸丁酯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 奥贝胆酸
  参考文献：
  名称：

  Preparation and Uses of Obeticholic Acid

  摘要：

  本发明涉及欧倍他酸（obeticholic acid）或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸共轭物。欧倍他酸可用于治疗或预防FXR介导的疾病或症状、心血管疾病或胆汁淤积性肝病，并可降低高密度脂蛋白胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯，或抑制纤维化。本发明还涉及欧倍他酸的合成方法。

  公开号：

  US20160074419A1

文献信息

• 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用
  申请人：上海迪诺医药科技有限公司

  公开号：CN106518946A

  公开（公告）日：2017-03-22

  本发明涉及一种磺酰脲类化合物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为FXR和/或TGR5激动剂的用途，该激动剂为如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化物，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗由FXR和/或TGR5介导的疾病，包括：原发性胆汁性肝硬化，非酒精性脂肪肝，门静脉高压症，胆汁酸腹泻和胆汁淤积，II型糖尿病和肥胖症等领域。
• 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途
  申请人：陕西合成药业股份有限公司

  公开号：CN106478759A

  公开（公告）日：2017-03-08

  本发明涉及一种奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途，本发明所述奥贝胆酸衍生物具有下式(I)所示的结构，其中R1、R2、R3、R4、m和n按权利要求书中定义，本发明还包括式(I)化合物的制备方法，其药用盐、溶剂化合物、多晶型体、外消旋混合物或对映体，含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于预防或治疗FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途，其中，所述FXR-介导的疾病或状况选自慢性肝病，胃肠疾病，肾病，心血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为动脉粥样硬化。
• 一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的 制备方法
  申请人：康美（北京）药物研究院有限公司

  公开号：CN104558086B

  公开（公告）日：2016-10-05

  本发明提供了一种5β‑3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑胆烷酸的制备方法，该方法为：在非质子溶剂中，在强碱作用下，使用卤硅烷将5β‑3α‑乙氧羰氧基‑7‑羰基‑胆烷酸甲酯硅烷化，再进行向山羟醛反应，再使用钯碳和氢气还原5β‑3α‑乙氧羰氧基‑6‑亚乙基‑7‑羰基‑胆烷酸甲酯，再水解，得到5β‑3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基‑胆烷酸；最后使用硼氢化钠还原5β‑3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑羰基‑胆烷酸，得到6‑ECDCA。本发明所用的原料来源广泛，只需一步硅醚保护，工艺简单，产品收率高。
• BILE ACID ANALOGS AS FXR/TGR5 AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：ENANTA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160229886A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  The present invention provides compounds of Formula I: pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of using these compounds to treat or prevent a disease or disorder mediated by FXR and/or TGR5.

  本发明提供了化合物I的化合物： 包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防由FXR和/或TGR5介导的疾病或紊乱的方法。
• 一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体
  申请人：上海现代制药股份有限公司

  公开号：CN108264532B

  公开（公告）日：2021-02-26

  本发明公开了一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体。本发明提供了一种化合物V的制备方法，其包括下述步骤：将化合物VI与羟基保护试剂进行羟基保护反应，得到化合物V即可。本发明的制备方法操作简便、成本低廉、条件温和、环境友好、适合工业化。