(1S,2S,5R,6S)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 | 176199-48-7

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (1S,2S,5R,6S)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
• 英文名称: eglumetad
• 英文别名: Eglumegad；(1S,2S,5R,6S)-2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid；(1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid；2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
• CAS: 176199-48-7
• 化学式: C₈H₁₁NO₄
• 分子量: 185.18
• InChiKey: VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N

物化性质

• 熔点：
  270-271 °C
• 沸点：
  376.4±32.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.569
• 溶解度：
  H2O：6.33 mg/mL（34.18 mM；需要超声波和加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.2
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处

制备方法与用途

生物活性

Eglumegad（LY354740）是一种有效且选择性的Group II (mGlu2/3)受体激动剂，其对人mGlu2和mGlu3受体的IC50分别为5 nM和24 nM。

靶点

• mGluR2：5 nM (IC50)
• mGluR3：24 nM (IC50)

体外研究

Eglumegad（LY354740）在小鼠皮层神经元中调节了以下蛋白表达：

• 下调蛋白斑点1014、1822（缺氧诱导蛋白1）、4513（蛋白二硫键异构酶3的一种同型）、6204、6312、7306（26S蛋白酶体非ATPase调节亚基7）
• 上调蛋白斑点6507（凋亡相关 collapsin 1）

体内研究

• 在Gria1−/−和野生型小鼠中，Eglumegad（LY354740）以15或30 mg/kg剂量腹腔注射后，并未影响空间工作记忆表现。
• 在Gria1−/−和野生型小鼠中，30 mg/kg剂量下并无显著效应于短暂间期强化交替测试。
• 该药物在15或30 mg/kg剂量（腹腔注射）下减少了野生型和Gria1−/−小鼠的自发性运动活动。
• 在新生代且未经处理的GluA1-KO及预处理的GluA1-KO雄性小鼠中，15 mg/kg剂量下Eglumegad显著减少了新奇诱导的过度运动，但对雌性无此效应。
• 该药物在15 mg/kg剂量（腹腔注射）下显著降低了GluA1-KO雄性小鼠c-Fos表达至野生型水平，但未影响雌性的表达。
• 在大鼠前额皮层中，10 mg/kg剂量的Eglumegad减少了固定不动应激引起的BDNF mRNA表达增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,2S,5R,6S)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸 在 三乙胺 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 氯化亚砜 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 (1S,2S,5R,6S)-2-(2'-aminoacetylamino)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Dipeptides as Effective Prodrugs of the Unnatural Amino Acid (+)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY354740), a Selective Group II Metabotropic Glutamate Receptor Agonist

  摘要：

  (+)–2–氨基双环[3.1.0]己烷–2,6–二羧酸（1），也称为LY354740，是一种在临床试验中被测试的高度有效和选择性的组II metabotropic 谷氨酸受体（mGlu 受体2和3）激动剂。它已被证明可以阻止恐惧增强型惊跳模型中的焦虑。由于该化合物在不同动物物种中相对较低的生物利用度，因此需要一种有效的前药形式，以在较低剂量下产生治疗反应，用于治疗焦虑症。我们研究了通过靶向人类肽转运蛋白hPepT1主动运输来源于1的二肽和三肽，从而增加该化合物的肠道吸收。我们发现，与母体药物1相比，向大鼠口服给予1的N二肽衍生物（12a）表现出高达8倍的药物吸收增加，并且在大鼠的恐惧增强型惊跳模型中表现出300倍的效力增加。

  DOI：

  10.1021/jm050235r
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (1S,5R,6S)-spiro[bicyclo[3.1.0]hexane-2,2'-[1,3]dioxolan]-3-ene-6-carboxylate 在 palladium on activated charcoal sodium hydroxide 、 氢气 、 草酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (1S,2S,5R,6S)-2-氨基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸
  参考文献：
  名称：

  Asymmetric synthesis of (+)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (LY354740)

  摘要：

  The asymmetric synthesis of(+)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2, 6-dicarboxylic acid (LY354740) 1, a potent and selective group 2 mGluR agonist, has been accomplished starting from the readily available enantiomerically pure cyclopentenone 4. Thus, cyclopropanation with ethyl(dimethylsulfuranylidene)acetate generated in situ with DBU, followed by deketalization gave rise to the dihydroxy bicyclic ketone 9. After protecting the ketone as 1,3-dioxolane and its transformation to the orthoformate 11, this was pyrolytically deoxygenated in a sealed tube to the bicyclic enone 13. The Synthesis was completed after hydrogenation, stereoselective Bucherer-Bergs reaction and hydantoin hydrolysis, yielding LY354740 (+)-1 with an e.e. greater than or equal to 98%. (C) 1997 Elsevier Science Ltd. rights reserved.

  DOI：

  10.1016/s0957-4166(97)00001-3

文献信息

• Potentiators of glutamate receptors
  申请人：——

  公开号：US20040006114A1

  公开（公告）日：2004-01-08

  The present invention relates to potentiators of metabotropic glutamate receptor function and specifically provides compounds of formula I, compositions thereof and methods of using the same. 1

  本发明涉及代谢型谷氨酸受体功能的增强剂，具体提供了化合物I的公式、其组合物以及使用方法。
• Enantiospecific synthesis of (1S,2S,5R,6S)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid by a modified Corey-Link reaction
  作者：Carmen Domínguez、Jesús Ezquerra、S. Richard Baker、Stéphane Borrelly、Lourdes Prieto、Modesta Espada、Carmen Pedregal

  DOI：10.1016/s0040-4039(98)02092-9

  日期：1998.12

  6S)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (LY354740) was synthesised enantiospecifically from a sugar derived enantiomerically pure cyclopentenone. The α-amino acid stereogenic centre was formed by reacting the ketone with chloroform anion and then the alcohol so formed was reacted with sodium azide/DBU in methanol to give an azido ester. Critically, this modified Corey-Link reaction gives

  （1S，2S，5R，6S）-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸（LY354740）是由糖衍生的对映体纯的环戊烯酮对映体特异性合成的。通过使酮与氯仿阴离子反应形成α-氨基酸立体异构中心，然后使如此形成的醇与叠氮化钠/ DBU在甲醇中反应，得到叠氮酯。至关重要的是，这种改良的Corey-Link反应为传统的Bucherer-Bergs和Strecker反应提供了相反的立体化学结果。将叠氮化物还原并酰化，将1,2二醇脱氧并除去保护基，得到ee＞ 98％的LY354740。
• Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization of (+)-2-Aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic Acid (LY354740):  A Potent, Selective, and Orally Active Group 2 Metabotropic Glutamate Receptor Agonist Possessing Anticonvulsant and Anxiolytic Properties
  作者：James A. Monn、Matthew J. Valli、Steven M. Massey、Rebecca A. Wright、Craig R. Salhoff、Bryan G. Johnson、Trevor Howe、Charles A. Alt、Gary A. Rhodes、Roger L. Robey、Kelly R. Griffey、Joseph P. Tizzano、Mary J. Kallman、David R. Helton、Darryle D. Schoepp

  DOI：10.1021/jm9606756

  日期：1997.2.1

  closely approximate the proposed bioactive conformation of glutamate when acting at group 2 metabotropic glutamate receptors (mGluRs). The racemic target molecule (+/-)-9, its C2-diastereomer (+/-)-16, and its enantiomers (+)-9 (LY354740) and (-)-9 (LY366563) were prepared by an efficient, stereocontrolled, and high-yielding synthesis from 2-cyclopentenone. Our hypothesis that 9 could interact with

  将2-氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸（9）设计为谷氨酸的构象约束类似物。对于9，确定α-氨基酸和远端羧基官能度的相对位置的关键扭转角（tau 1和tau 2）受约束，其中tau 1 = 166.9度或202度，tau 2 = 156度。我们假设9在作用于第2组代谢型谷氨酸受体（mGluRs）时，将接近拟议的谷氨酸生物活性构象。外消旋目标分子（+/-）-9，其C2-非对映异构体（+/-）-16和对映异构体（+）-9（LY354740）和（-）-9（LY366563）由2-环戊烯酮进行立体控制和高产率的合成。（9）可以在第2组mGluRs上以高亲和力和特异性相互作用的假设得到了（+/-）-9（EC50 = 0.086 +/- 0.025 microM）及其对映体（+）-9（EC50 = 0.055 +/- 0.017 microM）是大鼠大脑皮质切片制剂中第2组mGluR的强效激动
• Constrained cycloalkyl analogues of glutamic acid: stereocontrolled synthesis of (+)-2-aminobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid (LY354740) and its 6-phosphonic acid analogue
  作者：Jerzy Krysiak、Wanda H. Midura、Wanda Wieczorek、Lesław Sieroń、Marian Mikołajczyk

  DOI：10.1016/j.tetasy.2010.04.051

  日期：2010.6

  yield of 27% starting from the enantiopure (+)-(R)-2-(p-tolylsulfinyl)cyclopent-2-enone 3. The key steps include asymmetric cyclopropanation of 3 with (dimethylsulfuranylidene)acetate (EDSA) and removal of the chiral p-tolylsulfinyl auxiliary from the cycloadduct ent-4c upon treatment with iso-propylmagnesium chloride. The stereoselective hydantoin formation from the bicyclic ketone 6 formed (Bucherer–Bergs

  新的立体控制合成的（+）-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2.6-二羧酸（LY354740）1是一种有效的，选择性的2mGluR激动剂，从四个步骤开始，总收率从27％开始对映体（+）-（R）-2-（对-甲苯基亚磺酰基）环戊-2-烯酮3。的关键步骤包括的不对称环丙烷3与（dimethylsulfuranylidene）乙酸乙酯（EDSA）和除去手性的p从环加成-tolylsulfinyl辅助ENT -图4c在与治疗异-propylmagnesium酰氯。由双环酮6形成的立体选择性乙内酰脲形成（Bucherer-Bergs反应），随后水解完成1的合成。相同的反应顺序已应用于对映体纯（+）-2-氨基-6-膦酰基双环[3.0.1]己烷-2-羧酸2的第一次合成中，该结构为1的结构6-膦酰基类似物。起始的双环酮膦酸酯9-11是通过（-）-（S）-3与磷酰基sulf的不对称环丙烷化反应制得的，仅产生两种
• Bis (amino acid) molecular scaffolds
  申请人：——

  公开号：US20040077879A1

  公开（公告）日：2004-04-22

  The present invention provides molecular building blocks of rigid bis(amino acids). The molecular building blocks can be linked together through the formation of rigid diketopiperazine rings, to provide the desired three dimensional structure. Also provided is method of synthesizing macromolecules from the bis (amino acid) building blocks.

  本发明提供了刚性双(氨基酸)的分子构建模块。这些分子构建模块可以通过形成刚性二酮二肽环相互连接，以提供所需的三维结构。同时提供了一种从双(氨基酸)构建模块合成高分子的方法。