(2E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基丙烯酰胺 | 929016-96-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 中文名称: (2E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基丙烯酰胺
• 英文名称: pracinostat
• 英文别名: SB939；(2E)-3-{2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-N-hydroxyacrylamide；(E)-3-[2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]benzimidazol-5-yl]-N-hydroxyprop-2-enamide
• CAS: 929016-96-6
• 化学式: C₂₀H₃₀N₄O₂
• 分子量: 358.484
• InChiKey: JHDKZFFAIZKUCU-ZRDIBKRKSA-N

物化性质

• 密度：
  1.11
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥11.4 mg/mL； ≥24.8 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  70.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

吸收、分配和排泄

• 吸收

小鼠的口服生物利用度为34%。

Oral bioavailability in mice is 34%.

来源:DrugBank

安全信息

• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  4.1
• 危险性防范说明：
  P240,P210,P241,P264,P280,P302+P352,P370+P378,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险品运输编号：
  1325
• 危险性描述：
  H315,H319,H228

制备方法与用途

生物活性

Pracinostat (SB939) 是一种有效的pan-HDAC抑制剂，IC50为40-140 nM（除HDAC6外），对III型同工酶SIRT I没有抑制活性。Phase 2研究显示，Pracinostat (SB939) 可诱导肿瘤细胞凋亡。

目标

Target	Value
HDAC10 (Cell-free assay)	40 nM
HDAC3 (Cell-free assay)	43 nM
HDAC5 (Cell-free assay)	47 nM
HDAC1 (Cell-free assay)	49 nM
HDAC4 (Cell-free assay)	56 nM

体外研究

SB939对III型同工酶SIRT I没有抑制效果。与作用于结肠和前列腺癌细胞系相比，SB939在皮肤T细胞淋巴癌细胞和白血病细胞中的表现更好，IC50值分别为50 nM（H9皮肤T细胞淋巴癌细胞）到170 nM（HEL92.1.7红白血病细胞）。在100 μM浓度下，SB939对正常人类皮肤成纤维细胞没有抑制作用。SB939作用于HCT-116细胞时，能够诱导组蛋白H3乙酰化、α-tubulin的乙酰化以及降低视网膜神经胶质瘤在丝氨酸807/811位点的磷酸化，并引起细胞周期停滞。

体内研究

SB939在裸鼠中的药代动力学效果和口服生物有效性优于SAHA。以50 mg/kg剂量处理HCT-116移植瘤时，SB939选择性地促进了肿瘤组织生长；而在携带HCT-116肿瘤的小鼠中使用100 mg/kg剂量后，肿瘤生长抑制率达到了94%。此外，SB939在APCmin小鼠模型中表现出优越的抗腺瘤形成效果，并提高了血球密度，优于5-氟尿嘧啶。SB939对HCT-116、PC-3、A2780、MV4-11和Ramos等肿瘤模型具有显著的抗癌活性和高效性，且表现出良好的药代动力学性质及安全性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基丙烯酰胺 以60的产率得到3-[2-butyl-1-[2-(diethylamino)ethyl]benzimidazol-5-yl]-N-hydroxyprop-2-enamide;dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  J. Med. Chem. 2011, 54, 4694-4720

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  methyl (E)-3-(4-((2(diethylamino)ethyl)amino)-3-nitrophenyl)acrylate 在 N-甲基吗啉 、 三乙基硅烷 、 tin(II) chloride dihdyrate 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (2E)-3-[2-丁基-1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-5-基]-N-羟基丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  控制异羟肟酸的血浆稳定性：MedChem工具箱

  摘要：

  异羟肟酸是杰出的锌螯合基团，可用于设计各种治疗领域中的有效和选择性金属酶抑制剂。一些异羟肟酸显示出较高的血浆清除率，导致体内活性差，尽管它们在体外可能是非常有效的化合物。我们设计了一个由57名成员组成的异羟肟酸文库，以探索这些系列中结构与血浆的稳定性关系，并确定哪些酶和哪些药效团对血浆稳定性至关重要。芳基酯酶和羧酸酯酶被确定为异羟肟酸的主要代谢酶。最后，我们建议引入或删除结构特征以提高稳定性。因此，这项工作提供了第一个药物化学工具箱（实验程序和结构指导），用于评估和控制异羟肟酸的血浆稳定性，并充分发挥其作为体内药理探针和治疗剂的潜力。这项研究与临床前开发特别相关，因为它允许获得在人和啮齿动物模型中同样稳定的化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01444

文献信息

• Controlling Plasma Stability of Hydroxamic Acids: A MedChem Toolbox
  作者：Paul Hermant、Damien Bosc、Catherine Piveteau、Ronan Gealageas、BaoVy Lam、Cyril Ronco、Matthieu Roignant、Hasina Tolojanahary、Ludovic Jean、Pierre-Yves Renard、Mohamed Lemdani、Marilyne Bourotte、Adrien Herledan、Corentin Bedart、Alexandre Biela、Florence Leroux、Benoit Deprez、Rebecca Deprez-Poulain

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01444

  日期：2017.11.9

  Hydroxamic acids are outstanding zinc chelating groups that can be used to design potent and selective metalloenzyme inhibitors in various therapeutic areas. Some hydroxamic acids display a high plasma clearance resulting in poor in vivo activity, though they may be very potent compounds in vitro. We designed a 57-member library of hydroxamic acids to explore the structure–plasma stability relationships

  异羟肟酸是杰出的锌螯合基团，可用于设计各种治疗领域中的有效和选择性金属酶抑制剂。一些异羟肟酸显示出较高的血浆清除率，导致体内活性差，尽管它们在体外可能是非常有效的化合物。我们设计了一个由57名成员组成的异羟肟酸文库，以探索这些系列中结构与血浆的稳定性关系，并确定哪些酶和哪些药效团对血浆稳定性至关重要。芳基酯酶和羧酸酯酶被确定为异羟肟酸的主要代谢酶。最后，我们建议引入或删除结构特征以提高稳定性。因此，这项工作提供了第一个药物化学工具箱（实验程序和结构指导），用于评估和控制异羟肟酸的血浆稳定性，并充分发挥其作为体内药理探针和治疗剂的潜力。这项研究与临床前开发特别相关，因为它允许获得在人和啮齿动物模型中同样稳定的化合物。
• TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS
  申请人：Curis, Inc.

  公开号：US20130102595A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K-ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of: (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) administering to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：（1）识别患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和（2）向受试者施用（i）PI3激酶抑制剂和（ii）HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以联合治疗有效的剂量进行施用。
• [EN] TREATMENT OF CANCERS HAVING K-RAS MUTATIONS<br/>[FR] TRAITEMENT DE CANCERS PRÉSENTANT DES MUTATIONS K-RAS
  申请人：CURIS INC

  公开号：WO2011130628A1

  公开（公告）日：2011-10-20

  The present invention provides a method of treating a cancer associated with a K- ras mutation in a subject in need thereof. The method comprises the steps of (1) identifying a subject with a cancer associated with a K-ras mutation; and (2) adminsiterign to the subject (i) an inhibitor of PI3 kinase and (ii) an HDAC inhibitor, wherein the PI3 kinase inhibitor and the HDAC inhibitor are administered in amounts which together are therapeutically effective.

  本发明提供了一种治疗与K-ras突变相关的癌症的方法，适用于需要该方法的受试者。该方法包括以下步骤：(1) 鉴定患有与K-ras突变相关的癌症的受试者；和 (2) 给予该受试者 (i) PI3激酶抑制剂和 (ii) HDAC抑制剂，其中PI3激酶抑制剂和HDAC抑制剂以治疗有效的剂量一起给予。
• Heterocyclic Compounds
  申请人：Chen Dizhong

  公开号：US20090048300A1

  公开（公告）日：2009-02-19

  The present invention relates to compounds which are inhibitors of histone deacetylase. More particularly, the present invention relates to heterocyclic compounds and methods for their preparation. These compounds may be useful as medicaments for the treatment of proliferative disorders as well as other diseases involving, relating to or associated with enzymes having histone deacetylase (HDAC) activities.

  本发明涉及一种组合物，该组合物是组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及杂环化合物及其制备方法。这些化合物可能作为药物用于治疗增殖性疾病以及涉及、与或与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性有关的其他疾病。
• COMBINATION OF BENZIMIDAZOLE ANTI-CANCER AGENT AND A SECOND ANTI-CANCER AGENT
  申请人：Goh Kay Lin

  公开号：US20100098691A1

  公开（公告）日：2010-04-22

  The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of cancer as well as methods of treatment of cancer that are based on the finding that certain benzimidazole based anti-cancer agents can be used in combination with a second anti-cancer agent to achieve desirable therapeutic outcomes. More specifically the present invention relates to a pharmaceutical composition including a benzimidazole based anti-cancer agent and a second anti-cancer agent. The invention also relates to methods of treatment of cancer including administration of a benzimidazole based anti-cancer agent and a second anti-cancer agent to a patient in need thereof.

  本发明涉及一种用于癌症治疗的制药组合物，以及基于发现某些基于苯并咪唑的抗癌药物可以与第二种抗癌药物结合使用以达到理想的治疗效果的癌症治疗方法。更具体地，本发明涉及一种包括基于苯并咪唑的抗癌药物和第二种抗癌药物的制药组合物。本发明还涉及癌症治疗方法，包括向需要治疗的患者施用基于苯并咪唑的抗癌药物和第二种抗癌药物。