1,3-二氢-8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 | 1386874-06-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 1,3-二氢-8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
• 英文名称: 8-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]-1-[(2S)-2-methoxypropyl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one
• 英文别名: 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2S)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one；samotolisib；LY3023414
• CAS: 1386874-06-1
• 化学式: C₂₃H₂₆N₄O₃
• 分子量: 406.484
• InChiKey: ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  591.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.239±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥40.6 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥28.9 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  78.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

LY3023414（Samotolisib, GTPL8918）是一种口服的ATP竞争性抑制剂，能够抑制I类PI3K亚型、mTOR及DNA-PK。

靶点

• Target
  • I类PI3K同工酶
  • mTOR激酶
  • DNA-PK

体外研究

在体外实验中，LY3023414通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路导致细胞周期G1期阻滞，在癌细胞中显示出显著的抗增殖活性。具体而言，这种化合物在具有PTEN缺陷的U87 MG胶质瘤细胞株中对PI3K和mTOR表现出抑制作用。LY3023414能够抑制AKT（T308）磷酸化，IC50值为106 nM；通过mTORC2抑制AKT（S473）的磷酸化（IC50=94.2 nM），并抑制mTORC1激酶靶标p70S6K(T389)和4E-BP1（T37/46）的磷酸化，IC50分别为10.6 nM和187 nM。此外，LY3023414还抑制了p70S6K对下游S6RP（pS240/244）的磷酸化，表明其能有效抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路中的多个靶点。

体内研究

在体内实验中，LY3023414具有较高的生物利用度，并以剂量依赖方式对PI3K/AKT/mTOR通路上游及下游底物如AKT、S6K、S6RP和4E-BP1的磷酸化进行抑制。其体内半衰期约为2小时。间歇性的靶点抑制作用有助于LY3023414发挥更显著的抗肿瘤活性。研究显示，LY3023414在体内的抑制作用具有时间依赖性和浓度依赖性。目前，该化合物正处于治疗人类恶性肿瘤的一期和二期临床试验阶段。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-苹果酸 、 1,3-二氢-8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 以 丙酮 为溶剂， 生成 8-[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyridin-3-yl]-1-[(2S)-2-methoxypropyl]-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one malate
  参考文献：
  名称：

  PI3 KINASE/mTOR DUAL INHIBITOR

  摘要：

  本发明提供了一种imidazo[4,5-c]quinolin-2-one化合物，或其药用可接受的盐，可以抑制PI3K和mTOR，因此在癌症治疗中具有用处。

  公开号：

  US20120184577A1
• 作为产物：
  描述：

  5-溴烟酸甲酯 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate potassium fluoride 、 potassium acetate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醚 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 1,3-二氢-8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮
  参考文献：
  名称：

  PI3 KINASE/mTOR DUAL INHIBITOR

  摘要：

  本发明提供了一种imidazo[4,5-c]quinolin-2-one化合物，或其药用可接受的盐，可以抑制PI3K和mTOR，因此在癌症治疗中具有用处。

  公开号：

  US20120184577A1

文献信息

• [EN] COMBINATION THERAPY FOR CANCER<br/>[FR] POLYTHÉRAPIE CONTRE LE CANCER
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2017105982A1

  公开（公告）日：2017-06-22

  The present invention provides a method of treating squamous histology cancers, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, and colorectal cancer in a patient comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; in combination with an effective amount of a compound of the formula (II)or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种治疗鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的方法，包括向需要此类治疗的患者施用化合物(I)或其药学上可接受的盐的有效量；同时与化合物(II)或其药学上可接受的盐的有效量相结合。
• [EN] IMIDAZO [4, 5 -C] QUINOLIN- 2 -ONE COMPOUND AND ITS USE AS PI3 KINASE / MTOR DUAL INHIBITOR<br/>[FR] COMPOSÉ D'IMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE ET SON UTILISATION COMME INHIBITEUR DOUBLE DE KINASE PI3/MTOR
  申请人：LILLY CO ELI

  公开号：WO2012097039A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  The present invention provides an imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compound (formula (I)), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that inhibits both PI3K and mTOR and, therefore, is useful in the treatment of cancer.

  本发明提供一种咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮化合物（式（I）），或其药学上可接受的盐，该化合物抑制PI3K和mTOR，因此在癌症治疗中有用。
• PI3 kinase/mTOR dual inhibitor
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08658668B2

  公开（公告）日：2014-02-25

  The present invention provides an imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that inhibits both PI3K and mTOR and, therefore, is useful in the treatment of cancer.

  本发明提供了一种咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物或其药学上可接受的盐，该化合物能够抑制PI3K和mTOR，因此在治疗癌症方面是有用的。
• Selective estrogen receptor degraders
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US10654866B2

  公开（公告）日：2020-05-19

  Novel selective estrogen receptor degraders (SERDs) according to the formula: pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions thereof, wherein either R1 or R2 is independently selected from Cl, F, —CF3, or —CH3, and the other is hydrogen, and methods for their use are provided.

  根据公式计算的新型选择性雌激素受体降解剂（SERDs）： 及其药学上可接受的盐和药物组合物，其中 R1 或 R2 独立地选自 Cl、F、-CF3 或 -CH3，另一个是氢，并提供了它们的使用方法。
• [EN] MULTIFUNCTIONAL COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF IN PHARMACEUTICALS<br/>[FR] COMPOSÉ MULTIFONCTIONNEL, SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET SON APPLICATION DANS DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES<br/>[ZH] 一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：SICHUAN KELUN BIOTECH BIOPHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2019201123A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  一类新的安全有效的通式为I或II的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药： (D) nL-G(L-D) m 式I 或(G) nL-D(L-G) m 式II 。