抗螺旋体链丝菌素 | 7184-60-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 中文名称: 抗螺旋体链丝菌素
• 中文别名: 疏螺体素；抗螺旋體鏈絲菌素；疏螺旋体素
• 英文名称: borrelidin
• 英文别名: (1R,2R)-2-[(2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxo-1-oxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid
• CAS: 7184-60-3
• 化学式: C₂₈H₄₃NO₆
• 分子量: 489.653
• InChiKey: OJCKRNPLOZHAOU-UGKRXNSESA-N

物化性质

• 熔点：
  143-145℃
• 沸点：
  584.45°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1362 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为1 毫克/毫升

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090

制备方法与用途

疏螺旋体素简介

疏螺旋体素（又称勃利霉素，Borrelidin）是一种带有环戊烷羧酸和共轭氰二烯特征结构的十八元大环内酯化合物。它最早于1949年由Berger等人从娄彻氏链霉菌（Streptomycete rochei）代谢产物中分离得到。

功效与作用

除了具有广泛的抗细菌、抗真菌和抗疟作用之外，疏螺旋体素除还展现出良好的抑制新生血管生成活性（IC50=0.8nM），是目前抗肿瘤药物研究开发的热点化合物之一。

制备方法

接种加纳链霉菌（S. ghanaensis）TRM78-24少量孢子粉于ISP4培养基中，于28℃下培养4天后获得种子液。取2mL（8%接种量）的种子液接种到小米发酵培养基内进行发酵培养，发酵条件为：转速180 rpm、初始pH 7.2-7.4、装液量250mL、温度28℃，发酵周期为7天。收集发酵液，通过四层纱布过滤后湿法上样到大孔树脂色谱柱（每100L发酵滤液装填D101或AB-8大孔树脂2.0kg），分别用50%乙醇-水溶液和95%乙醇-水溶液洗脱。从95%乙醇洗脱液中减压浓缩去除溶剂后，得到富含疏螺旋体素的95%乙醇浸膏。继而通过ODS中压柱色谱进行分离纯化，分别用50%甲醇-水及100%甲醇洗脱。从100%甲醇洗脱部位进一步使用70%甲醇-水制备疏螺旋体素纯品。HPLC分析显示该发酵液中疏螺旋体素的含量为12.0mg/L，实际制备量为6.6mg/L。

生物活性

Borrelidin（Treponemycin）是一种细菌和真核threonyl-tRNA合成酶的抑制剂。它也是出芽酵母Cdc28/Cln2抑制剂，其作用的IC50值为24 μM。此外，Borrelidin还表现出强效的血管生成（angiogenesis）抑制作用，其IC50值仅为0.8 nM，并能诱导血管形成细胞凋亡。它具有较强的抗疟活性，对恶性疟原虫K1株和FCR3株的作用IC50值分别为1.9 nM和1.8 nM。

靶点

IC50：24 μM (Cdc28/Cln2)

体外研究

Borrelidin可靶向ALL细胞系，诱导凋亡并介导G1期阻滞。

类别与存储

类别： 有毒物品
毒性分级： 剧毒
急性毒性：

• 皮下-大鼠LD50: 1.780毫克/公斤
• 皮下-小鼠LD50: 75毫克/公斤

可燃性危险特性： 热分解排出有毒氮氧化物烟雾

储运特性：

• 库房通风低温干燥
• 与食品原料分开存放

灭火剂：

• 水
• 干粉、二氧化碳

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  抗螺旋体链丝菌素 在 乙醛肟 、 copper(II) oxide 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 12.0h， 以70%的产率得到(1R,2R)-2-[(2S,4E,6E,8R,9S,11R,13S,15S, 16S)-7-carbamoyl-8-hydroxy-9,11,13,15,16-pentamethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  硼瑞林衍生物的设计，合成及抗真菌评价

  摘要：

  硼瑞林，一种含有18元聚酮化合物大环内酯的腈，具有很强的抗真菌活性。在这项研究中，合成了硼瑞林衍生物的文库。通过详细的光谱数据分析阐明了它们的结构。通过肉汤微量稀释和3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-3,5-苯并四氮杂rom（MTT）方法评估了这些目标化合物的抗真菌活性和细胞毒性。间47制备的类似物，化合物3b的对的抑制作用白色念珠菌和近平滑念珠菌（MIC：50和12.5微克/毫升，分别地）。此外，化合物4n和4r对烟曲霉具有更好的抗真菌活性。MIC值为12.5μg/ mL，对硼瑞林不敏感。初步的构效关系（SAR）表明，含-OCH 2 CH 2 N-片段的酯类似物对抗真菌活性具有重要作用。同时，分子对接研究表明BN中的羧基取代基可与致病性真菌苏氨酰-tRNA合成酶（ThrRS）提供额外的相互作用。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.11.005
• 作为产物：
  描述：

  (+)-(S,2E,4E)-2-bromo-7-hydroxy-7-((1R,2R)-2-((4 methoxybenzyloxy)methyl)cyclopentyl)hepta-2,4-dienenitrile 在 2,6-二甲基吡啶 、 六甲基磷酰三胺 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium chlorite 、 sodium dihydrogenphosphate 、 samarium diiodide 、 四丙基高钌酸铵 、 2-甲基-2-丁烯 、 4 A molecular sieve 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 戴斯-马丁氧化剂 、 氟化氢吡啶 、 N-甲基吗啉氧化物 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 叔丁醇 、 苯 为溶剂， 反应 63.75h， 生成 抗螺旋体链丝菌素
  参考文献：
  名称：

  （-）-硼瑞林的全合成。

  摘要：

  已经实现了硼瑞林的全合成。我们的合成路线的最大特点是SmI（2）介导的分子内Reformatsky型反应的两个部分之间酯化后的大环化反应。这两个关键部分是通过螯合控制的氨基甲酸酯化，螯合控制的氢化，立体选择性Reformatsky反应和MgBr（2）.Et（2）O介导的螯合控制的烯丙基化合成的。[反应：看文字]

  DOI：

  10.1021/ol049356w

文献信息

• Application of Conformation Design in Acyclic Stereoselection:  Total Synthesis of Borrelidin as the Crystalline Benzene Solvate
  作者：Stephen Hanessian、Yang、Simon Giroux、Vincent Mascitti、Jianguo Ma、Franck Raeppel

  DOI：10.1021/ja030139k

  日期：2003.11.1

  The total synthesis of (-)-borrelidin (treponemycin), a structurally distinct 18-membered macrolide antibiotic, has been achieved. It was isolated as the crystalline benzene solvate, and its structure was confirmed by a single-crystal X-ray analysis. The deoxypropionate subunit consisting of four alternating C-methyl groups with a C(4)-C(10) syn/syn/anti orientation was elaborated by a new method of

  (-)-疏螺旋体素（密螺旋体霉素）的全合成，一种结构独特的 18 元大环内酯抗生素，已经实现。它被分离为结晶苯溶剂化物，其结构由单晶 X 射线分析证实。脱氧丙酸亚基由四个交替的 C-甲基基团组成，具有 C(4)-C(10) 顺/顺/反取向，是通过一种新方法对无环 α、β-不饱和酯进行迭代加成，依赖于两个连续的1,3-诱导并以 d-甘油醛作为手性祖体开始。独特的 Z/E 氰基二烯单元是通过应用 Still-Gennari 烯化协议作为单一异构体获得的。γ-羟基环戊烷羧酸亚单元由 L-苹果酸利用 C-乙烯基和 C-烯丙基的顺序引入制备，通过 Grubbs 闭环复分解反应利用无环 α,β-不饱和酯中的 1,2-诱导和碳环化。铜酸盐添加物中 1,3-syn-disposed 脱氧丙酸酯三联体的普遍性基于最小化过渡态中的同戊烷相互作用而合理化。虚拟金刚石晶格被用作描绘无环基材的低能量构象的可视化工具，并通过
• Borrelidin analogues with antimalarial activity: Design, synthesis and biological evaluation against Plasmodium falciparum parasites
  作者：Akihiro Sugawara、Toshiaki Tanaka、Tomoyasu Hirose、Aki Ishiyama、Masato Iwatsuki、Yoko Takahashi、Kazuhiko Otoguro、Satoshi Ōmura、Toshiaki Sunazuka

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.02.075

  日期：2013.4

  18-membered macrolide, was found to express antimalarial activity against drug-resistant Plasmodium falciparum malaria parasites, with IC50 value of 0.93 ng/mL. However, it also displays strong cytotoxicity against human diploid embryonic MRC-5 cells. To investigate the issue of the cytotoxicity of borrelidin, borrelidin-based analogues were synthesized and their anti-Plasmodium properties were evaluated

  硼瑞利丁是一种结构独特的18元大环内酯类化合物，被发现对抗药性恶性疟原虫疟疾寄生虫具有抗疟活性，IC 50值为0.93 ng / mL。但是，它对人二倍体胚胎MRC-5细胞也显示出强大的细胞毒性。为了研究硼瑞林的细胞毒性问题，合成了基于硼瑞林的类似物，并评估了它们的抗疟原虫性质。在此通讯中，我们报道了一种新型的硼瑞林类似物，其通过三唑键带有CH 2 SPh部分，可保留对药物敏感和耐药的寄生虫菌株的有效抗疟疾活性，但仅具有弱的对人的细胞毒性细胞。
• Heterocyclic compounds inhibiting angiogenesis
  申请人：IVAX International GmbH

  公开号：US06815465B1

  公开（公告）日：2004-11-09

  The invention relates to compounds of general formula (I) wherein R stands for a group of general formula —COOR1, —CONR2R3, —CONR4CONR4R5 or —CH2OR6, wherein R1 stands for a C2-6 alkyl group; a C1-6 alkyl group substituted; or a C3-6 cycloalkyl group; R2 and R3 are identical or different and stand independently from each other for hydrogen atom or a C1-6 alkyl group which optionally may be substituted; a 5- or 6-membered cycloalkyl or a heteroaryl group; and their tautomers, solvates and the mixtures thereof and acid addition salts of these compounds. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of general formula (I) as active agent. The angiogenesis-inhibitors according to the invention inhibit the neovascularization in living tissues and as such can be used for preventing and inhibiting angiogenesis appearing in connection with tumor growth and for preventing the formation of tumor metastases.

  本发明涉及一般式（I）化合物，其中R代表一般式为—COOR1、—CONR2R3、—CONR4CONR4R5或—CH2OR6的基团，其中R1代表C2-6烷基、取代的C1-6烷基或C3-6环烷基；R2和R3相同或不同，独立地代表氢原子或可选择取代的C1-6烷基、5-或6-成员环烷基或杂环芳基；以及它们的互变异构体、溶剂化物和这些化合物的酸加成盐。本发明还涉及包含一般式（I）化合物作为活性剂的制药组合物。根据本发明的血管生成抑制剂能够抑制活体组织中的新生血管形成，因此可用于预防和抑制与肿瘤生长有关的血管生成以及预防肿瘤转移的形成。
• Total Synthesis of Borrelidin
  作者：Tohru Nagamitsu、Daisuke Takano、Kaori Marumoto、Takeo Fukuda、Kentaro Furuya、Kazuhiko Otoguro、Kazuyoshi Takeda、Isao Kuwajima、Yoshihiro Harigaya、Satoshi Ōmura

  DOI：10.1021/jo062089i

  日期：2007.4.1

  The total synthesis of borrelidin has been achieved. The best feature of our synthetic route is macrocyclization at C11-C12 for the construction of an 18-membered ring after esterification between two segments. A detailed examination of the macrocyclization led us to the samarium(II) iodide-mediated intramolecular Reformatsky-type reaction as the most efficient synthetic approach. The two key segments were synthesized through regioselective methylation, directed hydrogenation, stereoselective Reformatsky-type reaction, and MgBr2 center dot Et2O-mediated chelation-controlled allylation.
• Enantioselective Total Synthesis of Borrelidin
  作者：Matthew O. Duffey、Arnaud LeTiran、James P. Morken

  DOI：10.1021/ja028941u

  日期：2003.2.1

  The first total synthesis of the natural product borrelidin is described. The propionate fragment of the molecule was concisely synthesized through catalytic enantioselective reductive aldol reactions, a catalytic Negishi coupling, and a catalytic directed hydrogenation. The propionate segment was then fused to the vinyl iodide fragment through a catalytic Sonogashira coupling. Subsequent catalytic hydrostannylation and catalytic cyanation allowed access to the target structure.