替比夫定 | 3424-98-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 中文名称: 替比夫定
• 中文别名: 2-脱氧-L-胸苷；替比夫定及其中间体；替比夫定中间体；1-[(2S,4R,5S)-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
• 英文名称: (+/-)-thymidine
• 英文别名: deoxythymidine；thymidine；Telbivudine；1-[(2S,4R,5S)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 3424-98-4
• 化学式: C₁₀H₁₄N₂O₅
• 分子量: 242.232
• InChiKey: IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N

物化性质

• 熔点：
  188-190°C
• 比旋光度：
  D20 -20.3° (c = 0.192 in water)
• 密度：
  1.452±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：可溶10mg/mL（澄清溶液）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

在给予[14C]–替比夫定后，未在人体中检测到替比夫定的代谢物。替比夫定不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物或抑制剂。

No metabolites of telbivudine were detected following administration of [14C]–telbivudine in humans. Telbivudine is not a substrate, or inhibitor of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

替比夫定与其他L-核苷类似物（拉米夫定、恩曲他滨）有许多共同特征，并且在治疗慢性乙型肝炎期间和之后曾与肝炎B的短暂发作有关。在接受替比夫定治疗的患者的血清中，ALT（丙氨酸转氨酶）升高超过正常值3倍的情况发生在5%到10%的患者中，这与其他核苷类似物相当。核苷类似物治疗期间可能出现三种类型的发作：治疗初期（治疗发作）短暂且通常无症状的发作，对替比夫定产生抗病毒耐药性后疾病加重的发作（突破发作）以及停止治疗后的发作（撤退发作）。在产生抗病毒耐药性或停用替比夫定后，乙型肝炎加重的病例可能是严重的，有些病例甚至被认为是急性肝衰竭。在乙型肝炎的替比夫定治疗中尚未报告乳酸酸中毒伴肝脂肪变性的病例，但已经报道了疑似线粒体损伤伴肌病的孤立病例。在HBsAg和HBeAg阳性、HBV DNA水平高的孕妇中进行替比夫定治疗的试验表明，治疗似乎减少甚至消除了母婴传播，但在一些治疗前有活动性疾病和ALT升高的妇女中，停止治疗时出现了乙型肝炎的撤退发作。在HBV DNA水平高但没有血清转氨酶升高的“免疫耐受”乙型肝炎妇女中，撤退发作不常见，停止治疗时HBV DNA水平会上升到以前的水平，但不会同时出现疾病的发作。

Telbivudine shares many features with the other L-nucleosides (lamivudine, emtricitabine) and has been linked to transient flares of hepatitis B during and after treatment of chronic hepatitis B. Serum ALT elevations above 3 times normal occurred in 5% to 10% of patients on telbivudine, which was comparable to other nucleoside analogues. Three types of flares can arise with nucleoside analogue therapy: transient and usually asymptomatic flares around the time of initiation of therapy (treatment flares), exacerbations of disease after development of antiviral resistance to telbivudine (breakthrough flares) and after stopping treatment (withdrawal flares). Cases of exacerbation of hepatitis B after development of antiviral resistance or upon telbivudine withdrawal can be severe and some cases have qualified as acute liver failure. No instances of lactic acidosis with hepatic steatosis have been reported with telbivudine therapy of hepatitis B, but isolated cases of suspected mitochondrial injury with myopathy have been reported. In trials of telbivudine therapy in pregnant women with HBsAg and HBeAg in serum and high levels of HBV DNA, therapy appeared to lessen if not eliminate maternal infant transmission, but withdrawal flares of hepatitis B occurred in some women with active disease and ALT elevations before therapy. In women with “immune tolerant” hepatitis B with high levels of HBV DNA without serum aminotransferase elevations, withdrawal flares are uncommon and levels of HBV DNA rise to previous levels on stopping therapy but without a concurrent flare of disease.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

.telbivudine

Compound:telbivudine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：2

Severity Grade:2

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

经口服给药后吸收。当单次600毫克剂量与高脂肪（约55克）、高热量（约950千卡）的餐食一起服用时，替比夫定的吸收和暴露量未受影响。

Absorbed following oral administration. Telbivudine absorption and exposure were unaffected when a single 600–mg dose was administered with a high–fat (~55 g), high–calorie (~950 kcal) meal.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Telbivudine 主要通过尿液排泄未改变的药物。

Telbivudine is eliminated primarily by urinary excretion of unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

7.6 +/- 2.9 升/小时 [正常肾功能 (Clcr>80 毫升/分钟)] 5.0 +/- 1.2 升/小时 [轻度肾功能损害 (Clcr=50-80 毫升/分钟)] 2.6 +/- 1.2 升/小时 [中度肾功能损害 (Clcr=30-49 毫升/分钟)] 0.7 +/- 0.4 升/小时 [重度肾功能损害 (Clcr<30 毫升/分钟)]

7.6 +/- 2.9 L/h [Normal renal function (Clcr>80 mL/min)] 5.0 +/- 1.2 L/h [Mild renal function impairement (Clcr=50-80 mL/min)] 2.6 +/- 1.2 L/h [Moderate renal function impairement (Clcr=30-49 mL/min)] 0.7 +/- 0.4 L/h [Severe renal function impairement (Clcr<30 mL/min)]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

乙型肝炎抗病毒治疗药物：替比夫定

**替比夫定**与拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦是目前我国临床上常用的几种乙型肝炎抗病毒治疗药物。替比夫定是一种天然的L-胸腺嘧啶脱氧核苷对映体，通过在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物腺苷，进而与自然底物胸腺嘧啶5′-腺苷竞争性地抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶的活性。同时它还能整合到病毒DNA中，导致病毒DNA链延长终止，并抑制HBV DNA第一链和第二链的合成。

替比夫定适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据并伴有转氨酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。临床研究结果表明，每日接受600 mg替比夫定治疗的初治患者中，第52周时分别有59%的HBeAg阳性患者和89%的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平（＜300拷贝/ml）。

病毒变异与疗效

替比夫定治疗期间可能出现病毒变异，主要是rtM204I突变。尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定乙型肝炎病毒感染者的疗效。替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清ALT或AST持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎患者。

用量用法

成人和青少年（≥16岁）使用本品，推荐剂量为每日一次，每次600 mg，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定，勿超过推荐剂量使用。对于肾功能损伤且肌酐清除率≥50 mL/min的患者，按照推荐剂量服用即可；而对于肌酐清除率＜50 mL/min的患者包括进行血液透析终末期肾病（ESRD）的患者，则应在医生指导下调整剂量和用法。终末期肾病（ESRD）患者的用药应在血液透析完后进行。肝功能损伤的患者无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

耐药性

替比夫定耐药率低于拉米夫定，并与拉米夫定和恩替卡韦存在一定程度的交叉耐药。对阿德福韦耐药的HBV病毒株，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦依然有效。

生物活性

Telbivudine是一种HBV逆转录酶抑制剂，用于治疗乙型肝炎感染。

靶点

靶点：

• HBV RT

体外研究

Telbivudine对HBV和其他肝炎DNA病毒显示出有效的、选择性的、特异的抗病毒活性。其在细胞内的半衰期为14小时，并通过与天然底物dTTP竞争性地抑制HBV DNA聚合酶（逆转录酶）来发挥作用。此外，它还能显著增加MHV-3诱导的巨噬细胞中肿瘤坏死因子α和白介素2的产生，提高干扰素γ的血清水平，增强T细胞增殖及其分泌细胞分子的能力，并抑制程序化死亡配体1在T细胞中的表达。

替比夫定对Lamivudine耐受的HBV菌株突变体（如L180M/M204V/I）没有活性，但对单突变体（如M204V）依然具有活性。这解释了不同菌株对Telbivudine和Lamivudine耐药性的差异。

尚无关于16岁以下儿童使用替比夫定的临床研究数据。老年患者在使用时应监测肾功能并进行剂量调整。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替比夫定 在 咪唑 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 5'-O-tert-butyldimethylsilyl-2',3'-dideoxy-2,3'-anhydro-β-L-thymidine
  参考文献：
  名称：

  l-3'-azido-2',3'-dideoxypurine 核苷的合成、抗病毒活性、细胞毒性和细胞药理学

  摘要：

  微波辅助优化转糖基化反应用于制备 11 种修饰的l -3'-azido-2',3'-dideoxypurine 核苷。这些l-核苷类似物针对HIV和乙型肝炎病毒进行了评估。的升-3'-叠氮基-2'，3'-dideoxypurines核苷代谢成原代人淋巴细胞核苷5'-三磷酸，而是针对HIV-1表现出弱或无抗病毒活性。核苷对 HepG2 细胞中的 HBV 也无活性。前稳态动力学实验表明，升-3'-叠氮基-2'，3'-双脱氧嘌呤核苷三磷酸可通过纯化的HIV-1逆转录酶结合，尽管它们的催化效率（ķ POL / ķ d) 的合并率很低。有趣的是，l -3'-azido-2',3'-dideoxyadenosine的氨基磷酸酯前药表现出抗 HIV-1 活性而无显着毒性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2011.05.051
• 作为产物：
  描述：

  3',5'-di-O-acetyl-β-L-thymidine 在 sodium hydroxide 、 乙醇 、 水 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 48.5h， 生成 替比夫定
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARING L-NUCLEIC ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF

  摘要：

  已找到一种新的方法，用于生产2,2′-去水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶作为一种新的有用中间化合物。另外还发现了一种新的方法，可从2,2′-去水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶中生产胸腺嘧啶。根据这些方法，合成各种L-核酸衍生物，这些衍生物的合成直到现在都很困难，现在是可能的。

  公开号：

  US20090018325A1

文献信息

• [EN] VIRAL POLYMERASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE POLYMERASE VIRALE
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2004065367A1

  公开（公告）日：2004-08-05

  An isomer, enantiomer, diastereoisomer or tautomer of a compound, represented by formula (I): wherein wherein A, B, R2, R3, L, M1, M2, M3, M4, Y1, Y0, Z and Sp are as defined in claim 1, or a salt thereof, as an inhibitor of HCV NS5B polymerase.

  化合物的异构体、对映体、非对映异构体或互变异构体，由式(I)所代表：其中A、B、R2、R3、L、M1、M2、M3、M4、Y1、Y0、Z和Sp如权利要求1中定义，或其盐，作为HCV NS5B聚合酶的抑制剂。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] CYCLIC SULFAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFAMIDE CYCLIQUE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ASSEMBLY BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2018160878A1

  公开（公告）日：2018-09-07

  The present disclosure provides, in part, cyclic sulfamide compounds, and pharmaceutical compositions thereof, useful as modulators of Hepatitis B (HBV) core protein, and methods of treating Hepatitis B (HBV) infection.

  本公开提供了部分环磺胺化合物及其药物组合物，可用作乙型肝炎（HBV）核心蛋白的调节剂，并用于治疗乙型肝炎（HBV）感染的方法。