氯化黄连碱 | 6020-18-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 原小檗碱生物碱及其衍生物
• 中文名称: 氯化黄连碱
• 中文别名: 黄连碱；盐酸黄连碱
• 英文名称: coptisine chloride
• 英文别名: coptisine hydrochloride；coptisine；5,7,17,19-tetraoxa-13-azoniahexacyclo[11.11.0.02,10.04,8.015,23.016,20]tetracosa-1(13),2,4(8),9,14,16(20),21,23-octaene;chloride
• CAS: 6020-18-4
• 化学式: C₁₉H₁₄NO₄*Cl
• 分子量: 355.777
• InChiKey: LUXPUVKJHVUJAV-UHFFFAOYSA-M

物化性质

• 熔点：
  >258°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下保持稳定

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.19
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  40.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 储存条件：
  避光，存于阴凉干燥处，并密封保存。

制备方法与用途

盐酸黄连碱的植物来源与药理作用

盐酸黄连碱又称氯化黄连碱、黄连碱，是从毛茛科植物黄连的根茎中提取的一种生物碱。它具有多种药理活性：

• 抗微生物活性，其抗卡尔酵母菌的效力比小檗碱、巴马汀及非洲防己碱都强；
• 杀虫活性；
• 诱导神经细胞分化；
• 对胃黏膜有保护作用；
• 具有抗癌作用；
• 影响免疫系统功能；
• 平滑肌松弛作用；
• 抗肾炎作用。

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理化性质

外观性状：浅黄色针状结晶

• 熔点：＞258°C
• 沸点：601.5°C at 760 mmHg
• 密度：1.51 g/cm³
• 折射率：1.749
• 闪点：190.4°C
• 化学分类：Alkaloids（生物碱类）
• 溶解性：极略微溶于水，微溶于乙醇，可溶于碱。
• 用途：盐酸黄连素(盐酸小檗碱)和原阿片碱是人工合成盐酸黄连碱的主要原料。

合成方法

黄连碱是从黄连等植物中提取的一种季铵类生物碱，具有抗肿瘤、降血糖、免疫调节及改善心血管等功能。由于其在植物中的含量较低，限制了进一步的研究与应用。本方法以2, 3-二甲氧基苯甲醛为起始原料，通过脱甲基化、环合、缩和及闭环等5步反应合成盐酸黄连碱。

图1为人造合成盐酸黄连碱的化学反应路线图。

生物活性

Coptisine（Q-100696, NSC-119754）是一种分离自黄连的吲哚联啶生物碱，具有抗糖尿病、抗菌、抗病毒、抗肝癌及抗白血病效应。Coptisine chloride 也是一种有效的非竞争性 IDO 抑制剂，IC50值和Ki值分别为6.3 μM 和5.8 μM。

靶点

Target	Value
IDO (Cell-free assay)	5.8 μM(Ki)
IDO (Cell-free assay)	6.3 μM

化学性质与用途

• 极略微溶于水，微溶于乙醇，可溶于碱。
• 来源：罂粟科植物白屈菜根。

用途：

• 用于含量测定、鉴定和药理实验等。
• 药理作用包括抗微生物活性（其对卡尔酵母菌的效力超过小檗碱、巴马汀及非洲防己碱），杀虫活性，诱导神经细胞分化，保护胃黏膜，抗癌作用，影响免疫系统功能，平滑肌松弛作用以及抗肾炎作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯化黄连碱 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 紫堇沙明碱
  参考文献：
  名称：

  Syntheses and structure–activity relationships in cytotoxicities of 13-substituted quaternary coptisine derivatives

  摘要：

  Twenty five 13-substituted quaternary coptisine derivatives were synthesized to test their cytotoxicities against several cancer cell-lines and on intestinal epithelial cell-6 (IEC-6) in vitro to evaluate structure-activity relationship (SAR). Introduction of the alkyl groups into the C-13 position of quaternary coptisine (1) led to significant increase of the cytotoxic activity, while the substitution of arylmethyl groups and others at the same position showed no effect on improving cytotoxicities against the same cancer cell-lines. The cytotoxicities of quaternary 13-alkylcoptisines was significantly reinforced as the length of the aliphatic chain increased, with quaternary 13-n-undecylcoptisine (4l) showing 7, 23, 12, and 9 times, respectively, more active than quaternary coptisine (1) against HCT, A549, Be17402, and C33A, and being 4, 11, 2, and 3 times, respectively, more active than the positive control, fluorouracil (5-FU), against the same cell-lines, by IC50 values. In comparison to quaternary 13-n-undecylcoptisine (4l) and the above references, quaternary 13-n-dodecylcoptisine (4m) almost showed the same cytotoxicities. In contrast with the n-alkyl chains, the arylmethyl substituents at C-13 displayed low cytotoxicity, except for naphthyl rings or phenyl rings with CF3 or methyl substituents. However, their low cytotoxicity could make them useful as drug candidates for other diseases (bowel, etc). (C) 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2014.09.006
• 作为产物：
  描述：

  盐酸小檗碱 在 aluminum (III) chloride 、 potassium hydroxide 作用下， 以 邻二甲苯 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 氯化黄连碱
  参考文献：
  名称：

  The new shortcut synthesis of 8-oxocoptisine

  摘要：

  8-Oxocoptisine 1, a natural protoberberine alkaloid, can be more easily achieved starting from readily available and inexpensive berberine hydrochlorate 2. The structure of the target compound 1 was confirmed by melting point, (1)H NMR, IR. MS and elemental analysis. (C) 2010 Yong Wu. Published by Elsevier B.V. on behalf of Chinese Chemical Society. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.cclet.2010.05.019

文献信息

• Derivatives Of Protoberberine Biological Alkaloids And Use Of Same Inhibiting Ulcerative Colitis
  申请人：Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences

  公开号：US20150031717A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  Disclosed are derivatives of protoberberine biological alkaloids or physiologically acceptable salts thereof produced by means of a derivative reaction of a source material of biological alkaline quaternary ammonium salts of protoberberine alkaloids, a preparation method for same and pharmaceutical uses thereof. The derivatives of protoberberine biological alkaloids or the physiologically acceptable salts thereof show activity inhibiting ulcerative colitis and can be used in the preparation of drugs for same.

  本文披露了通过对原生物碱类季铵盐的源材料进行衍生反应而产生的原生物碱类季铵盐的衍生物或其生理上可接受的盐，以及其制备方法和药用用途。原生物碱类季铵盐的衍生物或其生理上可接受的盐显示出抑制溃疡性结肠炎的活性，并可用于制备相应药物。
• Versatile methods for synthesizing organic acid salts of quaternary berberine-type alkaloids as anti-ulcerative colitis agents
  作者：Zhi-Hui Zhang、Jing Li、Hai-Jing Zhang、An-Jun Deng、Lian-Qiu Wu、Zhi-Hong Li、Hong-Rui Song、Wen-Jie Wang、Hai-Lin Qin

  DOI：10.1080/10286020.2016.1171760

  日期：2016.6.2

  Two versatile methods to synthesize kinds of organic acid salts of quaternary berberine-type alkaloids were investigated in order to determine which is more efficient to improve the liposolubility of the target compounds and to explore the efficacy of the target compounds as anti-ulcerative colitis (UC) agents. Overall evaluation according to the reaction results and yields of the final products indicated

  为了确定哪种更有效地改善目标化合物的脂溶性和探索目标化合物作为抗溃疡性结肠炎（UC）的功效，研究了两种通用的方法来合成季铵盐小ber碱型生物碱的各种有机酸盐。 ）代理商。根据反应结果和最终产物的收率进行的总体评价表明，使用叔（±）-8-酰基甲基二氢小ber碱型生物碱作为关键中间体的合成方法优于使用叔二氢小ber碱型生物碱作为中间体的合成方法。分别以氯化小and碱氯化物和氯化黄连磷酸碱为起始原料合成了十种目标化合物，并使用双重荧光素酶报告基因检测技术在体外x-box结合蛋白1（XBP1）转录活性测定中评估了某些目标化合物的抗UC活性。在10μM的条件下，发现受测化合物可激活XBP1靶标的转录，其转录水平几乎与季铵化黄连的水平相同。还发现合成的目标化合物比季铵小ber碱型生物碱的无机酸盐具有更高的脂溶性。
• 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及 抗肿瘤用途
  申请人：中国医学科学院药物研究所

  公开号：CN107417695B

  公开（公告）日：2021-04-13

  本发明公开了小檗碱类衍生物、其合成方法及其在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。所述的小檗碱类衍生物是如通式I所示的12‑氨基四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和12‑N,N‑二取代胺基四氢小檗碱类衍生物或其生理上可接受的盐和如通式II所示的12‑氨基小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐和12‑N,N‑二取代胺基小檗碱季铵盐类衍生物或其生理上可接受的盐。这些小檗碱类衍生物在有机溶剂中的溶解性与原料氯化小檗碱季铵盐类化合物比较得到了明显的改善。所述的小檗碱类衍生物对肿瘤细胞株的生长有抑制活性，作用强度或明显高于小檗碱季铵盐原料，或与阳性对照药相当、或高于阳性对照，能用于制备预防、缓解和/或治疗肿瘤的产品。
• 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及 抗肿瘤用途
  申请人：中国医学科学院药物研究所

  公开号：CN107141284B

  公开（公告）日：2019-10-01

  本发明公开了黄连碱类衍生物、其合成方法及其在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。所述的黄连碱类衍生物是如通式I所示的8‑亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N‑二氢黄连碱‑8‑亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式II所示的8‑N,N‑二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8‑N,N‑二取代胺基‑13‑取代黄连碱季铵盐类衍生物。所述的黄连碱类衍生物对肿瘤细胞株的生长具有抑制活性，作用强度或明显高于黄连碱季铵盐类原料，或与阳性对照药物相当、或高于阳性对照药物；部分化合物对IEC‑6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性；能用于制备预防、缓解和/或治疗肿瘤的产品。
• Syntheses and Structure–Activity Relationships in Antibacterial Activity against <i>Clostridium difficile</i> and XBP1 Activation Property of 13‐[( <i>N</i> ‐Alkylamino)methyl]‐8‐oxodihydrocoptisines
  作者：Jing Li、Hai‐Jing Zhang、An‐Jun Deng、Zhi‐Hong Li、Ya‐Ling Xing、Lian‐Qiu Wu、Hai‐Lin Qin

  DOI：10.1002/cbdv.202000265

  日期：2020.7

  synthesized to evaluate antibacterial activity against Clostridium difficile and activating x‐box‐binding protein 1 (XBP1) activity, biological properties both associated with ulcerative colitis. Improving structural stability and ameliorating biological activity were major concerns. Different substituents on the structural modification site were involved to explore the influence of diverse structures

  合成 13-[(N-Alkylamino)methyl]-8-oxodihydrocoptisines 以评估对艰难梭菌的抗菌活性和激活 x-box 结合蛋白 1 (XBP1) 活性，两者都与溃疡性结肠炎相关的生物学特性。提高结构稳定性和改善生物活性是主要关注点。涉及结构修饰位点上的不同取代基，以探索不同结构对生物活性的影响。目标化合物表现出所需的活性，具有明确的构效关系。在13-[(N-n-烷基氨基)甲基]-8-氧代二氢黄连素系列中，n-烷基的长度对生物活性有一定的影响，长度的延长增加了抗菌活性。合成的化合物被确定在体外显示出强或弱的 XBP1 激活活性。这项研究的初步结果需要对这些合成化合物进行进一步的药物化学研究。