罗通定 | 483-14-7

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 镇痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 原小檗碱生物碱及其衍生物
• 中文名称: 罗通定
• 中文别名: 左旋延胡索乙素；罗通定CP200098+；罗通定 CP2000；罗通定 CP2 98+%；罗通定 CP2000 98+%
• 英文名称: tetrahydropalmatine
• 英文别名: rotundine；L-tetrahydropalmatine；levo-tetrahydropalmatine；l-THP；(S)-tetrahydropalmatine；THP；(13aS)-2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline
• CAS: 483-14-7
• 化学式: C₂₁H₂₅NO₄
• 分子量: 355.434
• InChiKey: AEQDJSLRWYMAQI-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 熔点：
  141-143°C
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥16 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥2.95 mg/mL
• 沸点：
  482.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 最大波长(λmax)：
  280nm(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  40.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

生物活性

Rotundine是一种选择性多巴胺D1受体拮抗剂，其IC50值为166 nM。

靶点

Target	Value
D1 receptor	166 nM
5-HT1A	347 nM
D2 receptor	1.47 μM
D3 receptor	3.25 μM

体外研究

Rotundine对多巴胺D1受体的亲和力高于多巴胺D2受体，Ki分别为124 nM和388 nM，IC50值分别为166 nM (D1) 和1.47 μM (D2)。Rotundine对多巴胺D3表现出弱抑制活性，IC50值为3.25 μM。此外，它还能有效抑制5-HT1A受体，IC50为374 nM，Ki为340 nM。

除了突触后多巴胺受体的拮抗作用外，Rotundine还对突触前自身受体产生抑制作用，导致多巴胺释放增多。这可能是由于其较低的D2受体亲和力所致。除多巴胺受体外，Rotundine还能与许多其他类型的受体相互作用，包括起拮抗作用的α-1肾上腺素能受体以及促进γ氨基丁酸通过正变构效应结合的γ氨基丁酸受体。

体内研究

以6.25毫克/千克、12.5毫克/千克或18.75毫克/千克剂量治疗Rotundine不会影响运动活性，但会显著拮抗羟考酮(5毫克/千克)诱导的多动症。口服给药 Rotundine (10-25 毫克/千克) 显著增加小鼠热板潜伏期，表明其具有显著止痛活性，这与弓状核和脊髓D2受体的β脑内啡神经元相关。

由于突触后而非突触前多巴胺受体阻断机制，Rotundine (1-10毫克/千克) 口服给药剂量依赖性增加固定比率(FR)下强化的可卡因自身给药率。20毫克/千克剂量则使其降低。与可卡因作用相反，Rotundine仅在10毫克/千克而不是1毫克/千克或3毫克/千克剂量下对蔗糖自给药和运动产生抑制作用。

小鼠LD50为1160毫克/千克(灌胃)。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  延胡索乙素	(+/-)-tetrahydropalmatine	2934-97-6	C21H25NO4	355.434
  延胡索单酚碱	corypalmine	6018-39-9	C20H23NO4	341.407
  四氢非洲防己胺	(-)-isocorypalmine	483-34-1	C20H23NO4	341.407
  ——	(3S)-2-(2,2-diethoxyethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline	870282-80-7	C25H35NO6	445.556
  ——	(13aS)-2,3,9,10-tetramethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizin-5-ol	870282-81-8	C21H25NO5	371.433
  ——	(3S)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline	870282-79-4	C19H23NO4	329.396
  ——	(3S)-2-(2-phenylsulfinylethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline	870282-71-6	C27H31NO5S	481.613
  ——	(13aS)-2,3,9,10-tetramethoxy-5-phenylsulfanyl-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]quinolizine	870282-72-7	C27H29NO4S	463.598
  二氢黄藤素	dihydropalmatine	26067-60-7	C21H23NO4	353.418
  ——	(3S)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-2-((2R)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one	870282-78-3	C25H32N2O6	456.539
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  四氢非洲防己胺	(-)-isocorypalmine	483-34-1	C20H23NO4	341.407
  ——	(S)-tetrahydropalmatrubine	32154-71-5	C20H23NO4	341.407
  金黄紫堇碱	scoulerin	6451-73-6	C19H21NO4	327.38
  ——	(-)-8-oxotetrahydropalmatine	77519-57-4	C21H23NO5	369.417

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  罗通定 在 硒酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  一种用于抗癌镇痛的含硒化合物及其制备方 法和用途

  摘要：

  本发明涉及一种用于抗癌镇痛的含硒化合物及其制备方法和用途。本发明的含硒化合物的结构如通式(I)所示，其中，n＝1或2，x＝3或4；手性中心(*)为R/S‑(±)或S‑(‑)构型。本发明的含硒化合物既能抗癌，又能镇痛，且镇痛效果优于延胡索乙素或罗通定，可用于癌症疼痛，甚至中晚期的癌症疼痛，无成瘾性，可有效改善患者的生存质量。

  公开号：

  CN104327068B
• 作为产物：
  描述：

  延胡索乙素 以 甲醇 为溶剂， 生成 罗通定
  参考文献：
  名称：

  （+）-，（-）-和（±）-四氢巴马汀的生物合成

  摘要：

  将二氢网状网状蛋白和网状茶碱分别掺入到月桂小球藻的（±）-（+）-和（-）-四氢巴马汀中以及将（R）-和（S）-网状粗蛋白分别掺入（R）-和（S）-四氢巴马汀中被证明。喂食[ 1-3 H，4'-甲氧基-14 C]网状茶碱表明，网状茶碱在植物中并未转化成双去氢网状茶碱，旋光形式的四氢巴马汀的消旋没有通过脱氢四氢巴马汀发生外消旋作用。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)91809-5

文献信息

• Visible-Light-Mediated Efficient Metal-Free Catalyst for α-Oxygenation of Tertiary Amines to Amides
  作者：Yu Zhang、Daniel Riemer、Waldemar Schilling、Jiri Kollmann、Shoubhik Das

  DOI：10.1021/acscatal.8b01897

  日期：2018.7.6

  α-oxygenation of tertiary amines to the corresponding amides using oxygen as an oxidant. This visible-light-mediated oxygenation reaction exhibited excellent substrates scope under mild reaction conditions and generated water as the only byproduct. The synthetic utility of this approach has been demonstrated by applying onto drug molecules. At the end, detailed mechanistic reactions clearly showed the role

  已经发现了一种无金属的体系，可以使用氧气作为氧化剂将叔胺有效地α-氧化为相应的酰胺。该可见光介导的氧化反应在温和的反应条件下表现出优异的底物范围，并且产生的水是唯一的副产物。通过应用于药物分子已证明了该方法的合成效用。最后，详细的机械反应清楚地表明了氧气和光催化剂的作用。
• Asymmetric total synthesis and identification of tetrahydroprotoberberine derivatives as new antipsychotic agents possessing a dopamine D1, D2 and serotonin 5-HT1A multi-action profile
  作者：Haifeng Sun、Liyuan Zhu、Huicui Yang、Wangke Qian、Lin Guo、Shengbin Zhou、Bo Gao、Zeng Li、Yu Zhou、Hualiang Jiang、Kaixian Chen、Xuechu Zhen、Hong Liu

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.12.016

  日期：2013.2

  An effective and rapid method for the microwave-assisted preparation of the key intermediate for the total synthesis of tetrahydroprotoberberines (THPBs) including l-stepholidine (l-SPD) was developed. Thirty-one THPB derivatives with diverse substituents on A and D ring were synthesized, and their binding affinity to dopamine D1, D2 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors were determined. Compounds

  开发了一种有效且快速的微波辅助制备关键中间体的关键方法，该中间体用于全合成包括1- Stepholidine（1- SPD）的四氢小pro碱（THPBs）。合成了31个在A和D环上具有不同取代基的THPB衍生物，并测定了它们与多巴胺D 1，D 2和5-羟色胺5-HT 1A和5-HT 2A受体的结合亲和力。化合物18k和18m被确定为D 1受体的部分激动剂，K i值分别为50和6.3 nM，而两种化合物均充当D 2。受体拮抗剂（分别为K i  = 305和145 nM）和5-HT 1A受体完全激动剂（分别为K i  = 149和908 nM）。这两种THPBs化合物在动物模型中发挥了抗精神病作用。在完整动物中采用单单位记录的进一步电生理研究表明，18k兴奋的多巴胺能（DA）神经元与其5-HT 1A受体激动活性有关。这些结果表明，靶向多种神经递质受体的这两种化合物可能会提供具有新药理学特征的新型先导药物，用于治疗精神分裂症。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NASH, NAFLD, AND OBESITY<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE LA NASH, DE LA NAFLD ET DE L'OBÉSITÉ
  申请人：LIU JINGWEN

  公开号：WO2021067490A1

  公开（公告）日：2021-04-08

  The present technology relates to methods of treating NASH, NAFLD and/or obesity using compounds of Formulas I, II, III, IV, V, and/or VI. The methods include administering to a subject suffering from one or more of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and/or obesity a therapeutically effective amount of such a compound

  目前的技术涉及使用I、II、III、IV、V和/或VI式化合物治疗NASH、NAFLD和/或肥胖的方法。这些方法包括向患有非酒精性脂肪肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和/或肥胖的受试者施用这种化合物的治疗有效剂量。
• COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING LIPID LEVELS
  申请人：Liu Haiyan

  公开号：US20090048246A1

  公开（公告）日：2009-02-19

  Compositions comprising extracts or isolated or purified compounds from plants of the genus Corydalis provide prevention and treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hepatic steatosis, and metabolic syndrome. Corydalis compounds and their derivatives of natural and synthetic origins lower total cholesterol, LDL-cholesterol, and triglycerides and increase hepatic LDL receptor expression and activate AMP-activated protein kinase. Specific stereoisomers of Corydalis compounds with lipid lowering activity include 14R-(+)-corypalmine, 14R,13S-(+)-corydaline, 14R-(+)-tetrahydropalmatin, (+)-corlumidin, d-(+)-bicuculline, and (+)-egenine.

  从黄堇属植物提取物或分离纯化的化合物构成的组合物可预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征。黄堇化合物及其天然和合成来源的衍生物可降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯，增加肝LDL受体表达并激活AMP激活蛋白激酶。具有降脂活性的黄堇化合物的特定立体异构体包括14R-(+)-可丹碱、14R,13S-(+)-可丹啉、14R-(+)-四氢棕榈碱、(+)-可鲁米丁、d-(+)-比库枯碱和(+)-艾根碱。
• [EN] CORYDALINE DERIVATIVES USEFUL FOR REDUCING LIPID LEVELS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE CORYDALINE UTILES DANS LA RÉDUCTION DES TAUX LIPIDIQUES
  申请人：CVI PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2010075469A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The present technology relates to compounds of Formulas (V) and (VI) and methods of making and using such compounds. Methods of use include prevention and treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hepatic steatosis, and metabolic syndrome. Compounds disclosed herein also lower total cholesterol, LDL- cholesterol, and triglycerides and increase hepatic LDL receptor expression, inhibit PCSK9 expression, and activate AMP-activated potein kinase.

  目前的技术涉及到公式（V）和（VI）的化合物以及制备和使用这些化合物的方法。使用方法包括预防和治疗高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、肝脂肪变性和代谢综合征。本文披露的化合物还能降低总胆固醇、LDL-胆固醇和甘油三酯，增加肝LDL受体表达，抑制PCSK9表达，并激活AMP激活的蛋白激酶。

表征谱图