3-[[[3-[(环丙基氨基)磺酰基]-7-(2,4-二甲氧基-5-嘧啶基)-4-喹啉基]氨基]-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸 | 1445879-21-9

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 3-[[[3-[(环丙基氨基)磺酰基]-7-(2,4-二甲氧基-5-嘧啶基)-4-喹啉基]氨基]-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸
• 英文名称: GSK2837808A
• 英文别名: 3-((3-(N-Cyclopropylsulfamoyl)-7-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)quinolin-4-yl)amino)-5-(3,5-difluorophenoxy)benzoic acid；3-[[3-(cyclopropylsulfamoyl)-7-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)quinolin-4-yl]amino]-5-(3,5-difluorophenoxy)benzoic acid
• CAS: 1445879-21-9
• 化学式: C₃₁H₂₅F₂N₅O₇S
• 分子量: 649.632
• InChiKey: RZBCPMYJIARMGV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  783.5±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  170
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GSK 2837808A 是一种选择性的 LDHA（乳酸脱氢酶 A）抑制剂，其对 hLDHA 和 hLDHB 的 IC50 分别为 2.6 nM 和 43 nM。

靶点

Target	Value
hLDHA (细胞自由测定)	2.6 nM
hLDHB (细胞自由测定)	43 nM

体外研究

GSK2837808A 能迅速且显著地抑制多种癌症细胞系（包括肝癌和乳腺癌）的乳酸产生率。在 30 种不同 LDHA 和 LDHB 表达水平的癌症细胞系中，该化合物的半数有效浓度 (EC50) 范围从 400 nM 到无效应不等（报道的 EC50 为 30 μM）。GSK2837808A 的效力与 LDHA、LDHB 或总 LDH 表达水平无关。在缺氧条件下，GSK2837808A 抑制乳酸产生，但所需的浓度高于常氧条件下的浓度（EC50 = 10 μM）。它还能降低 ECAR，同样为 10 μM。GSK2837808A 对 Snu398 细胞的乳酸脱氢酶抑制作用会改变多个代谢途径。

体内研究

静脉注射 GSK2837808A（剂量 0.25 mg/kg）后，其在大鼠体内的清除率为 69 mL/分钟/kg，超过动物肝脏血液流量。口服给药 GSK2837808A 在大鼠中的剂量为 50 mg/kg，在小鼠中的剂量为 100 mg/kg，血中药物浓度均低于检测限（2.5 ng/mL）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯 在 5%-palladium/activated carbon 、 水 、 氢气 、 氧气 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 20.0~75.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 81.0h， 生成 3-[[[3-[(环丙基氨基)磺酰基]-7-(2,4-二甲氧基-5-嘧啶基)-4-喹啉基]氨基]-5-(3,5-二氟苯氧基)苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  [EN] CHEMICAL COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS CHIMIQUES

  摘要：

  本发明涉及取代喹啉衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式I的化合物：其中R，R1，R2，R3和R4按如下定义。本发明的化合物是乳酸脱氢酶A的抑制剂，可用于治疗癌症和与肿瘤细胞代谢有关的疾病，例如癌症，更具体地说是乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制乳酸脱氢酶A活性和治疗与之相关的疾病的方法。

  公开号：

  WO2013096153A1

文献信息

• Inhibition of Acetyl-CoA Metabolism for Treatment and Prevention of Immune System Diseases and Disorders
  申请人：Memorial Sloan Kettering Cancer Center

  公开号：US20190321314A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  Provided are methods for treating or preventing T cell-mediated diseases or disorders by administering an inhibitor of acetyl-CoA production, such as an inhibitor of lactate dehydrogenase A or an inhibitor of ATP-citrate lyase.