非那西丁 | 62-44-2

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 酰胺类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 非那西丁
• 中文别名: 菲那西汀；非那西汀；4'-乙氧基乙酰苯胺；对乙酰氨基苯乙醚
• 英文名称: 4-ethoxyacetanilide
• 英文别名: phenacetin；N-(4-ethoxyphenyl)acetamide
• CAS: 62-44-2；40674-52-0
• 化学式: C₁₀H₁₃NO₂
• mdl: MFCD00009094
• 分子量: 179.219
• InChiKey: CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  133-136 °C (lit.)
• 沸点：
  132 °C / 4mmHg
• 密度：
  1.1248 (rough estimate)
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  1.580
• 物理描述：
  Phenacetin is an odorless fine white crystalline solid with a lightly bitter taste. Used as an analgesic medicine.
• 颜色/状态：
  Monoclinic prisms
• 气味：
  ODORLESS
• 味道：
  Slightly bitter
• 蒸汽压力：
  6.29X10-7 mm Hg at 25 °C
• 水溶性：
  -2.37
• 稳定性/保质期：
  Stable in air.
• 折光率：
  Index of refraction = 1.571at 25 °C/D
• 碰撞截面：
  139.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]
• 保留指数：
  1685;1651;1660;1660;1666;1695;1699;1700;1680;1666;1670;1681;1681;1685;1690;1720;1675;1685;1660;1656.6;1651;1660;1699;1705;1675;1660;1662;1668;1681;1660

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  38.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

在体内代谢成对乙酰氨基酚。

Metabolised in the body to paracetamol.

来源:DrugBank

代谢

对乙酰氨基酚和氨基比林主要通过肝脏微粒体酶代谢。...在正常个体中，给予的氨基比林有75至80%迅速代谢为对乙酰氨基酚。

Acetaminophen & phenacetin are metabolized primarily by hepatic microsomal enzymes. ... In normal individual, 75 to 80% of administered phenacetin is rapidly metabolized to acetaminophen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

非那西汀转化为至少十二种其他代谢物，通过N-脱乙酰化转化为对-苯乙酰脲，以及通过羟基化和非那西汀及对-苯乙酰脲的进一步代谢。一种未知的代谢物，但作为氧化剂，负责高铁血红蛋白的形成和红细胞溶血。

... Phenacetin is converted to at least a dozen other metabolites, by n-deacetylation to para-phenetidin & by hydroxylation & further metabolism of phenacetin & para-phenetidin. An unknown metabolite, but an oxidizing agent, is responsible for methemoglobin formation & hemolysis of red blood cells ... .

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

非那西汀被代谢成对乙酰氨基酚，后者以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式被排出体外。

Phenacetin is metabolized ... to p-acetamidophenol, which is excreted as glucuronide and sulfate conjugate ... .

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

... N-羟基非那西汀已被识别为人体内的代谢物。

... N-hydroxyphenacetin has been identified as metabolite in ... man.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

非那西丁的镇痛效果是由于其对脊髓感觉传导径的作用。此外，非那西丁对心脏有抑制作用，它作为一种负性肌力药物。它还具有解热作用，通过作用于大脑来降低体温设定点。它也用于治疗类风湿性关节炎（亚急性型）和肋间神经痛。

Phenacetin's analgesic effects are due to its actions on the sensory tracts of the spinal cord. In addition, phenacetin has a depressant action on the heart, where it acts as a negative inotrope. It is an antipyretic, acting on the brain to decrease the temperature set point. It is also used to treat rheumatoid arthritis (subacute type) and intercostal neuralgia.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌性证据

美国环保局健康与环境评估办公室的人类健康评估小组已经对非那西丁进行了致癌性评估。根据他们的分析，非那西丁的致癌性证据权重为B2组，这一分类是基于人类证据不足和动物证据充分的依据。作为一个B2组化学物质，非那西丁被认为对人类可能是致癌的。

The Human Health Assessment Group in EPA's Office of Health and Environmental Assessment has evaluated phenacetin for carcinogenicity. According to their analysis, the weight-of-evidence for phenacetin is group B2, which is based on inadequate evidence in humans and sufficient evidence in animals. As a group B2 chemical, phenacetin is considered probably carcinogenic to humans.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

人类致癌性证据有限。动物致癌性证据充分。总体评估：2A组：该物质很可能对人类致癌。

Limited evidence of carcinogenicity in humans. Sufficient evidence of carcinogenicity in animals. OVERALL EVALUATION: Group 2A: The agent is probably carcinogenic to humans.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

非那西丁：合理预期为人类致癌物。

Phenacetin: reasonably anticipated to be a human carcinogen.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌物：非那西丁

IARC Carcinogenic Agent:Phenacetin

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

... 口服阿司匹林的吸收明显受到制剂中颗粒大小的影响，相应地，阿司匹林和扑热息痛的血浆浓度也会有所变化。

... Oral absorption of phenacetin is markedly influenced by particle size in the preparation, & plasma concentration of phenacetin & acetaminophen are correspondingly variable.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

苯乙酸在血浆中的峰浓度通常在大约1小时出现，而从苯乙酸衍生出来的对乙酰氨基酚的峰浓度在大约1-2小时出现。

Peak concentration of phenacetin in plasma usually occurs in about 1 hr, & that of acetaminophen derived there from in 1-2 hr.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

口服给药后吸收迅速...药效持续约4小时。

Absorption following oral administration is rapid ... duration of effect is about 4 hr.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

在给予口服乙酰氨基酚的大鼠中，高达45%的^14C在16小时内通过尿液回收，1%通过粪便回收。

Up to 45% of (14)C was recovered in 16 hr urine & 1% in feces of rats given [acetyl-(14)C]phenacetin per oral.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45,S53
• 危险类别码：
  R22,R45
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2924291000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  AM4375000

制备方法与用途

解热镇痛药 非那西丁 的解热镇痛作用与“乙酰水杨酸”相似，主要用作解热镇痛药。其作用缓慢而持久，对治疗头痛、神经痛、关节痛和发热等都有较好疗效，但抗风湿、消炎作用较弱。剂量过大可导致高铁血红蛋白症，造成机体缺氧；长期用药可损害肾脏，甚至引起乳头坏死，应慎用。因其毒副作用和其他同类药物的迅速发展，该药已停止单独使用，仅作为原料药与其他药物配制成复方制剂。

常用组合与用途：非那西丁常与阿司匹林、咖啡因一起组成复方阿司匹林（组成为非那西丁0.162克、阿司匹林 0.227克、咖啡因0.035克），用于治疗伤风感冒。如加入少量扑尔敏，制成扑尔敏感冒片，可用于治疗感冒头痛、神经痛、风湿痛等。

作用原理：非那西丁本身并无解热镇痛作用，在机体内经代谢分解出对乙酰氨基酚（即扑热息痛），才发挥解热镇痛效果。还分解出对氨苯乙醚，后者不但无解热镇痛作用，且是非那西丁毒副作用的主要因素。

中国生产历史：1954年，中国开始生产非那西丁，通过硝基氯苯与乙醇进行醚化反应得对硝基苯乙醚，再还原成对氨基苯乙醚后与乙酸进行乙酰化反应制得。

作用机制：内服易吸收，20-30分钟后显现药效，持续5-6小时。非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚，进而发挥解热镇痛作用。它可作为APC片（含阿司匹林和咖啡因）的成分之一。

致癌性与风险：有理由认为非那西丁是一种人类致癌物；含有非那西丁的镇痛合剂被列为已知的人类致癌物。使用时需注意其潜在的毒副作用，尤其是对肝脏的影响。

生产方法：

1. 由对氨基苯乙醚经乙酰化而得：将苯、乙酐和对氨基苯乙醚混合，在油浴上加热共沸4小时后冷却析出非那西丁。
2. 由乙酰氨基苯酚与乙醇钠作用而得：先将对乙酰胺基苯酚加入乙醇钠中，再缓缓加入碘乙烷，回流1小时后过滤、精制得成品。

类别和毒性分级：有毒物品；中毒；急性毒性（大鼠口服LD50: 3600毫克/公斤；小鼠口服LD50: 866毫克/公斤）。

可燃性危险特性：明火可燃，加热分解释放有毒氮氧化物气体。

储运特性：库房通风低温干燥，与还原剂、食品添加剂分开存放。

灭火剂：雾状水、泡沫、二氧化碳、砂土。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  非那西丁 在 P₄₅₀ reductase 、 NADPH 、 外消旋-1,2-二月桂酰-甘油-3-磷酰-胆碱 作用下， 反应 0.5h， 以40%的产率得到N-乙酰苯胺
  参考文献：
  名称：

  Significant Increase in Phenacetin Oxidation on L382V Substitution in Human Cytochrome P450 1A2

  摘要：

  人类 CYP1A2 是一种重要的药物代谢酶，其序列与 CYP1A1 相似，但具有不同的底物特异性。我们之前已经证明，残基 382 会影响 CYP1A1 和 CYP1A2 对烷氧基resorufins 的特异性。为了确定该残基是否对其他底物的代谢也很重要，我们研究了 CYP1A2 单突变体（T124S、T223N、V227G、N312L 和 L382V）和多突变体（L382V/T223N、L382V/N312L、L382V/T223N/N312L 和 L382V/T124S/N312L）的苯乙酮氧化作用。这些酶在大肠杆菌中表达并纯化。所有含有 L382V 取代的 CYP1A2 突变体都显示出比野生型酶高得多的活性，其 k cat 值是野生型酶的 3 倍，而其他突变体的 k cat 值则有所下降。同样，含有 L382V 取代的突变体的特异性（以 k cat/ K m 比率表示）也显著提高。除 L382V 突变体外，所有单一突变体的还原当量与对乙酰氨基酚形成的耦合效率都有所下降，而 L382V 突变体的耦合效率有所上升。在含有 L382V 取代的多个 CYP1A2 突变体中也观察到了这种效应。其他四个单一突变体的低活性可能是由于与水的解偶联作用显著增加所致。与此相反，含 L382V 突变体活性的增加是由于水形成的减少。这一发现与分子动力学结果一致，分子动力学结果表明苯乙酸流动性降低导致产物形成增加。这些研究结果证实了残基 382 在 CYP1A2 催化的氧化作用中的重要性，并表明单个残基的取代就能极大地影响酶的活性。

  DOI：

  10.1124/dmd.109.030767
• 作为产物：
  描述：

  4-乙氧基苯乙酮 在 吡啶 、 ammonium hydroxide 、 硫化氢 作用下， 以 水 为溶剂， 以62%的产率得到非那西丁
  参考文献：
  名称：

  Batch microwave reactor

  摘要：

  一种利用微波能量进行批量化化学反应的装置（10-11-12）包括一个位于微波腔（13）内的容器（15）。该容器具有一个密封盖（16），位于腔体（13）外，安装有一个冷指式换热器（24），可浸入容器的内容物（23）中。盖子（16）还安装有一个压力测量装置（17）和一个温度传感装置（20），用于在化学反应过程中监测容器的内容物。盖子（16）上还安装有一个压力可操作的安全阀（18）和一个取样设施（19）。容器还包含一个磁操作搅拌器（22）。反应器装置被设计成能够承受容器内可能产生的高压和高温。描述了利用冷指式换热器（24）促进化学反应的进行或完成的各种用途。

  公开号：

  US05932075A1
• 作为试剂：
  描述：

  1-(4-chlorophenyl)-2-[(4-chlorophenyl)sulfinyl]ethan-1-one 在 草酰氯 、 非那西丁 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  亲电氯锍区域选择性有机催化芳烃一氯化

  摘要：

  该手稿提出了芳烃的区域选择性氯化，几乎完全产生一氯化产物。它可耐受游离羟基、1°、2° 和 3° 胺、羧酸、其他极性和非极性官能团以及单取代和多取代的芳环。此外，还证明了使用氯锍盐作为氯化剂。该方法是作为其他必须从反应混合物中分离有机副产物的工艺的替代方案。此外，主要副产物是气态物质，例如CO和CO 2。该出版物介绍了亚砜、草酰氯和过氧化氢水溶液作为氯化混合物的应用。

  DOI：

  10.1002/adsc.202300971

文献信息

• Condensed-Phase, Halogen-Bonded CF₃I and C₂F₅I Adducts for Perfluoroalkylation Reactions
  作者：Filippo Sladojevich、Eric McNeill、Jonas Börgel、Shao-Liang Zheng、Tobias Ritter

  DOI：10.1002/anie.201410954

  日期：2015.3.16

  family of practical, liquid trifluoromethylation and pentafluoroethylation reagents is described. We show how halogen bonding can be used to obtain easily handled liquid reagents from gaseous CF3I and CF3CF2I. The synthetic utility of the new reagents is exemplified by a novel direct arene trifluoromethylation reaction as well as adaptations of other perfluoroalkylation reactions.

  描述了一系列实用的液体三氟甲基化和五氟乙基化试剂。我们展示了如何使用卤素键从气态CF 3 I和CF 3 CF 2 I获得易于处理的液体试剂。新试剂的合成效用以新颖的直接芳烃三氟甲基化反应以及对其他全氟烷基化反应的适应性为例。
• [EN] METHYL OXAZOLE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] MÉTHYLOXAZOLES ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016089721A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  The present invention is directed to methyl oxazole compounds which are antagonists of orexin receptors. The present invention is also directed to uses of the compounds described herein in the potential treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders and diseases in which orexin receptors are involved. The present invention is also directed to compositions comprising these compounds. The present invention is also directed to uses of these compositions in the potential prevention or treatment of such diseases in which orexin receptors are involved.

  本发明涉及甲基噁唑化合物，其为促进睡眠的受体拮抗剂。本发明还涉及所述化合物在潜在治疗或预防涉及促进睡眠的神经和精神疾病和疾病中的用途。本发明还涉及包含这些化合物的组合物。本发明还涉及这些组合物在潜在预防或治疗涉及促进睡眠的疾病中的用途。
• Synthetic Applications of Pd(II)-Catalyzed C−H Carboxylation and Mechanistic Insights: Expedient Routes to Anthranilic Acids, Oxazolinones, and Quinazolinones
  作者：Ramesh Giri、Jonathan K. Lam、Jin-Quan Yu

  DOI：10.1021/ja9077705

  日期：2010.1.20

  carbon monoxide is discussed. Identification of two key intermediates, a mixed anhydride and benzoxazinone formed by reductive elimination from organometallic Ar(CO)Pd(II)-OTs species, provides mechanistic evidence for a dual-reaction pathway.

  已经开发了一种 Pd(II) 催化的反应方案，用于将苯胺中的邻位 CH 键羧化以形成 N-酰基邻氨基苯甲酸。该反应过程为从简单的苯胺快速组装具有生物学和药学意义的分子（例如苯并恶嗪酮和喹唑啉酮）提供了一种新颖且有效的策略，而无需安装和去除外部导向基团。反应条件也适用于 N-苯基吡咯烷酮的羧化。含有对甲苯磺酸盐作为阴离子配体的单体钯环已通过 X 射线晶体学表征，并讨论了对甲苯磺酸在一氧化碳存在下活化 CH 键中的关键作用。鉴定两个关键中间体，
• 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
  申请人：Xue Chu-Biao

  公开号：US20060004018A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention is directed to compounds of Formula I: which are modulators of chemokine receptors. The compounds of the invention, and compositions thereof, are useful in the treatment of diseases related to chemokine receptor expression and/or activity.

  本发明涉及以下式的化合物： 这些化合物是趋化因子受体的调节剂。本发明的化合物及其组合物在治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病方面是有用的。
• [EN] COMPOUNDS THAT MODULATE EGFR ACTIVITY AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING CONDITIONS THEREWITH<br/>[FR] COMPOSÉS MODULANT L'ACTIVITÉ DES RÉCEPTEURS EGFR ET MÉTHODES POUR TRAITER OU PRÉVENIR DES TROUBLES À L'AIDE DE CEUX-CI
  申请人：GATEKEEPER PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011140338A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Provided are compounds and methods for treating or preventing kinase-mediated disorders therewith.

  提供了用于治疗或预防激酶介导的疾病的化合物和方法。

表征谱图